東方醫(yī)藥網(wǎng)導讀：近年來，隨著生物科學與技術的不斷發(fā)展，人類在治療與攻克癌癥的道路上可謂是前進了一大步。如今分子及基因?qū)用娴难芯恐饾u成為主流，其研究數(shù)據(jù)闡釋了多項復雜的癌癥病理機制，令人欣喜地發(fā)現(xiàn)，這個曾經(jīng)的絕癥似乎有了更多被治愈的可能。美國藥物研發(fā)與制造商協(xié)會 (PhRMA) 近期的一項報告就顯示，目前有接近 800 種抗癌藥物正在進行臨床試驗，或可為癌癥患者帶來福音。

    美國癌癥協(xié)會（ACS）的數(shù)據(jù)顯示，在 1971 年，美國癌癥患者的存活數(shù)量僅為 300 萬人，2001 年上升至 980 萬，而到了 2012 年，這個數(shù)字則達到了驚人的 1370 萬。與此同時，美國的生物制藥公司也一直致力于研發(fā)出更好的抗癌藥物。

    但盡管如此，癌癥如今仍是美國第二大致死病癥，僅次于心臟疾病。據(jù) ACS 估計，今年美國將有接近 60 萬人死于癌癥，相當于每天因癌癥去世的人數(shù)為 1600 人。同時新增癌癥患者也將有 160 萬人之多。

    然而，新的抗癌藥物的研發(fā)卻仍然是一項具有風險性且耗時較長的投資。平均來說，需要花費十年以上的時間，以及十幾億美元的巨額資金，才能成功研發(fā)出一種新的藥品。但值得慶幸的是，盡管風險較大，美國制藥公司仍為其背后的巨額收益所吸引，孜孜不倦地開發(fā)能夠預防或治療癌癥的藥物，而這，也為癌癥患者帶來了生的希望。

    塔夫茨大學藥物開發(fā)研究中心的資料顯示，目前在研的抗癌藥物多達 771 種，大都使用了分子水平的新技術，且超過 80% 的在研抗癌藥都是首創(chuàng)新藥 (見圖)。在上述藥物中，有以下幾種值得關注的藥理思路：

    治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌的人源化單克隆抗體，以內(nèi)皮唾酸蛋白為靶點，而該蛋白參與腫瘤血管結構的形成。在預臨床研究中，阻礙內(nèi)皮唾酸蛋白的功能后，能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

    治療肝細胞癌的小分子激酶抑制劑，能選擇性地抑制轉(zhuǎn)化生長因子β家族的信號傳導，而轉(zhuǎn)化生長因子β家族的過量表達能增強腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移速率。

    治療非小細胞肺癌的人類單克隆抗體，作用于細胞程序性死亡Ⅰ（PD-1）的免疫，檢查點受體，它通過活化的 T 細胞表達，因此癌細胞可通過開發(fā)這個檢查點路徑將自己隱藏并免于人體的免疫應答。另一治療惡性黑色素瘤的 PD-1 藥物最近已通過 FDA 審批。

    藥物的研發(fā)并非一帆風順，甚至可以說是千難萬險。在 1998 年到 2014 年間，治療黑色素瘤的試驗性藥物中，只有 7 個通過了 FDA 的審批，96 個在臨床試驗中失??；治療肺癌的試驗性藥物中，10 種藥物通過了審批，而多達 167 種藥物在臨床階段失?。荒X癌藥物中，只有 3 種通過審批，75 個失敗。而失敗的案例還遠不止于此。盡管這些失敗對于科學家來說都是寶貴的財富，能夠從中吸取珍貴的經(jīng)驗，但也從側面反映出抗癌藥物的研發(fā)何其艱難。

    同時，越來越多針對癌癥病理機制及表現(xiàn)的研究正在展開，由此帶來的研究數(shù)據(jù)及研究信息也在呈指數(shù)規(guī)模地增加。因此沒有任何個人或者獨立的研究機構能夠有信心充分利用這些信息。于是，為了使科學技術能夠盡快地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，美國采取了研究機構和制藥企業(yè)聯(lián)合研究的研發(fā)模式。這種模式通過信息共享，能夠使研發(fā)更為高效化，較為經(jīng)典的案例如：

    癌癥基因組圖譜 (TCGA)。眾所周知，癌癥由基因的突變而產(chǎn)生。TCGA 通過對腫瘤組織樣品的收集和分析，測畫某一類的癌癥是如何在基因?qū)用孢M行突變的，以此來有效地預防、診斷、并治療癌癥。此研究由美國國家癌癥研究所（NCI）和國家人類基因組研究所（NHGRI）聯(lián)合進行，工作人員包括科學家、生物信息學家、生物倫理學家、醫(yī)護人員等各類專業(yè)人士。目前該項研究關注了 32 種癌癥，其中 9 種為罕見類型。

    Lung-MAP。這是一個多重耐藥性、多對照組，并由生物標記驅(qū)動的，針對鱗狀細胞肺癌的臨床試驗。與傳統(tǒng)臨床試驗不同的是，Lung-MAP 通過高端的分子篩查，根據(jù)導致患者癌癥的具體基因突變類型，來選擇合適的治療手段。該項研究是政府、制藥公司，以及患者支持團體的共同努力的結果，研究機構的目的在于提高臨床試驗的效率，并盡快地發(fā)現(xiàn)新的肺癌靶向療法。

    而這些在研藥物及合作項目的背后，是美國堪稱世界上最嚴格的藥物審批系統(tǒng)。塔夫茨大學藥物開發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)顯示，在美國，一項新藥的研發(fā)平均要花上 10-15 年的時間。

    在早期研發(fā)中，研究人員要從成千上萬的混合物中篩選出其所需要的，工作量之大令人震驚，而即使到了臨床試驗階段的藥品，也只有 16% 的機會通過 FDA 審批。據(jù) 2007 年的統(tǒng)計，算上這些失敗案例的研究經(jīng)費，一個新藥的研發(fā)約需 12 億美元左右。如今，這項費用只會更高。

    一旦在實驗室確定了一個混合物具有抗癌藥性，接下來要做的就是漫長的療效及安全性試驗。首先是預臨床測試，制藥公司要通過動物試驗來證明此混合物具備生物活性、確定其適應癥，以及確保其生物安全性。這個階段一般要花費 3-6 年時間。

    在完成預臨床測試之后，制藥公司要向 FDA 提出試驗性藥物申請（IND）才能進行該藥物的人體試驗。

    在此項申請中，制藥公司需要闡述該混合物在預臨床測試中的研究結果、該項結果是由誰在哪里如何得出的、混合物的化學結構、作用機理、在動物實驗中是否發(fā)現(xiàn)毒副作用、以及如何產(chǎn)業(yè)化。而當臨床試驗申請被機構審查委員會（IRB）批準后，制藥公司還需至少每年向 IRB 和 FDA 報告研究進度。

    之后，便是為期 6-7 年的三個階段的臨床試驗。臨床Ⅰ期試驗，研究者將在 20-100 個健康的成年志愿者身上使用該藥物，以此來評估該藥物的安全性及耐藥性、確定安全的用藥劑量以及可能產(chǎn)生的副作用；

    臨床Ⅱ期試驗，將會開始招募適應癥患者作為志愿者，通常人數(shù)在 100-500 人之間，以確定其療效和最適劑量，同時，更深度地評估藥物的短期安全性；臨床Ⅲ期試驗，將會擴大試驗志愿者的范圍，通常會有 1000-5000 名患者（或者更多）參與，以便從統(tǒng)計學顯著性上得出數(shù)據(jù)，確認該藥物的療效與安全，這將是個十分漫長的過程。

    如果一個試驗性藥物能夠順利熬過三個階段的臨床試驗，制藥公司在分析并回顧所有數(shù)據(jù)及流程之后，若能很好地證明該藥物的療效和安全性，就會向 FDA 提出申請。這個階段的申請包括兩種，一種是新藥申請（DNA），另一種是生物藥許可證（BLA），適應的藥物種類各不相同。此外，這項申請涵蓋的數(shù)據(jù)也比前述 IND 更多，經(jīng)常會在 10 萬頁以上。

    最后，F(xiàn)DA 將會對制藥公司的申請進行審核，一旦審核通過，一種新藥就誕生了，醫(yī)生也可以開具此新藥的處方。但這并不意味著制藥公司的工作結束了，它還需要定期向 FDA 提交階段性的報告，報告包括臨床應用中是否發(fā)現(xiàn)不良反應以及適當?shù)馁|(zhì)量監(jiān)控記錄。對于一些藥物，F(xiàn)DA 還要求其進行額外的臨床 IV 期試驗來證實該藥物的長期有效性，從 FDA 接受申請到新藥產(chǎn)業(yè)化大概需要花費 0.5-2 年的時間。

    顯而易見，發(fā)現(xiàn)和研究一個療效與安全性俱佳的藥物所花費的人力、物力、財力都十分巨大。數(shù)據(jù)顯示，美國藥物研發(fā)與制造商協(xié)會中的制藥公司，在去年花費了 511 億美元用于藥物的發(fā)現(xiàn)與研究上。