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輝瑞三大成功案例:立普妥、絡(luò)活喜、傲坦
發(fā)布日期:2014-11-27 | 瀏覽次數(shù):
東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀:評價競爭藥物之間孰優(yōu)孰劣最簡單的雙重維度就是“療效和安全性”。2012 年初,毒膠囊事件出現(xiàn)后,很多企業(yè)在接下去的營銷宣傳中,強(qiáng)調(diào)“安全源于檢驗”或“安全源于生產(chǎn)”的藥品質(zhì)量管理理念。
當(dāng)然,更多的企業(yè)在營銷宣傳中會重點(diǎn)闡述自己臨床療效的優(yōu)越性:臨床觀察類的文章已經(jīng)不在話下,偱證醫(yī)學(xué)才是王道。然而,輝瑞公司卻在 2012 年各種學(xué)術(shù)會議上宣傳“質(zhì)量源于結(jié)構(gòu)”的概念,并且以三個心血管疾病用藥為具體實例,剖析藥物分子結(jié)構(gòu)本身所具有的療效和安全方面的優(yōu)勢,從本質(zhì)上凸顯產(chǎn)品差異性,使得醫(yī)生心服口服。
降膽固醇藥銷量冠軍:立普妥
所謂的藥物“品類”,就是指同類品種的作用機(jī)理相同。比如他汀類藥物,其作用機(jī)理都有抑制羥甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶而起到降低膽固醇的功效。在上市銷售的洛伐他汀 (美降之)、辛伐他汀(舒降之)、普伐他汀(普拉固)、氟伐他汀(來適可)、阿托伐他汀(立普妥) 和瑞舒伐他汀 (可定) 中,全部都因為具有共同的二羥基庚酸基團(tuán)而被稱之為他汀,這是藥物命名的基本原則。
然而,為什么立普妥能夠成為眾多他汀中銷售額冠軍?輝瑞公司從其分子結(jié)構(gòu)中找到了依據(jù)。
1. 立普妥快速起效的原因源于其結(jié)構(gòu)中獨(dú)特的取代基
立普妥母體結(jié)構(gòu)是由吡咯環(huán)與三個苯環(huán)相連的,脂溶性很強(qiáng),因此,它進(jìn)入肝細(xì)胞的速率相比較其他的他汀快,血藥濃度達(dá)峰的時間就最短,僅 1-2 小時,而舒降之是 4 小時,可定也要 3-5 小時。
依據(jù)這個特點(diǎn),立普妥就開展了臨床上特別關(guān)注“快速起效”的 PCI 圍手術(shù)期用藥的研究,證實了他汀“快速獲益”的優(yōu)勢。比如,ARMYDA 研究中,立普妥干預(yù)組使心肌梗死下降 81%,主要不良心臟事件下降 88%。
2. 立普妥強(qiáng)效且作用時間長的原因源于其活性代謝產(chǎn)物
立普妥在體內(nèi)代謝時,三個苯環(huán)上的其中一個會生成對羥基苯和臨羥基苯,這兩個代謝產(chǎn)物功效更厲害。
第一,它們整體上降低 LDL-C 的能力與母體相當(dāng),都可以在血管壁和肝臟內(nèi)直接抑制膽固醇的合成,進(jìn)一步研究證實,立普妥對 HMG-CoA 還原酶的循環(huán)抑制活性約 70% 歸功于其代謝產(chǎn)物。
第二,它們還能夠滅活細(xì)胞膜上的氧自由基,發(fā)揮抗氧化作用,這種功效是立普妥母體和其他他汀都不具備的能力,比如,可定以原形起降低 LDL-C 作用的,但原形抗氧化作用弱,而代謝產(chǎn)物基本上無活性。
第三,它們的半衰期更長,達(dá) 20-30 小時,這樣就使得立普妥的功效方面不僅起效快,而且作用時間長。一般的藥物通常是起效快,作用時間短,類似立普妥這種起效快,作用時間長的藥物,實屬罕見。
3. 立普妥安全性高源于其羥基活性代謝產(chǎn)物
與立普妥同一年上市的西立伐他汀 (拜斯亭) 因為出現(xiàn)多個橫紋肌溶解病例退市了,美國 FDA 也對某些他汀的肌肉安全性提出過警告。一般來說,脂溶性強(qiáng)的他汀肌肉安全性都存在問題,但立普妥卻表現(xiàn)良好的肌肉安全性,為什么呢?
這同樣與立普妥的苯環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)生羥基化后,水溶性大大增加。水脂兼溶的特點(diǎn)使得立普妥堪稱完美。統(tǒng)計 44 項立普妥的研究,共 16500 例患者使用立普妥,肌痛發(fā)生率為 4%,且無 1 例肌炎或橫紋肌溶解病例出現(xiàn)。
抗高血壓藥銷量冠軍:絡(luò)活喜
盡管高血壓藥物的勢頭這些年來讓位給到 ARB 類,但在中國,CCB 類仍然獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷,其中的絡(luò)活喜又是公認(rèn)的降壓藥物的“東方不敗”,在與拜新同和波依定的競爭中,始終處于上風(fēng)。
2012 年,輝瑞公司更是啟動了中國慢病管理質(zhì)量促進(jìn)項目 (Great China),宣傳高血壓是卒中、冠心病的重要危險因素,冠心病患者的血壓管理需要遵從“平穩(wěn)降壓,有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后”。這是治療理念的更新,輝瑞當(dāng)然要在這個新治療理念下更加凸顯絡(luò)活喜的優(yōu)勢,讓其冠軍地位牢不可破。怎么做? 最佳的途徑是宣傳其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)。
1. 絡(luò)活喜的血管保護(hù)作用源于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)
絡(luò)活喜是苯磺酸氨氯地平。在生理 pH 水平下,苯磺酸氨氯地平的二氫吡啶環(huán)帶正電荷,從而保證其不僅充分地與血管平滑肌細(xì)胞膜上鈣通道受體結(jié)合,更使得這個二氫吡啶環(huán)置于膽固醇的核心附近。
這有什么意義呢? 如此可以有效地抑制泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵步驟,即低密度脂蛋白的聚集! 他汀可以降低低密度脂蛋白的合成,而絡(luò)活喜是抑制這些脂蛋白的聚集,它們在抗動脈粥樣硬化方面相得益彰。很重要的是,其他降壓藥物沒有這種獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),所以也不具備絡(luò)活喜這種血管保護(hù)作用 ---- 隔離了其他 CCB 的“類效應(yīng)”。
2. 絡(luò)活喜抗動脈粥樣硬化的功效獨(dú)立于其降壓作用
高血壓是心血管疾病的危險因素之一,已經(jīng)患有心血管疾病如冠心病的患者,其治療需求不僅僅是降低血壓,還要穩(wěn)定斑塊,最終減少心血管事件,這是治療的根本目的。絡(luò)活喜帶正電荷的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu),通過一系列的研究,證實其抗動脈粥樣硬化的功效包括如下的作用:
①增加脂質(zhì)的抗氧化能力;
②抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移;
③抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;
④調(diào)節(jié)血管細(xì)胞因子表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)形成。更有意義的是,這些作用不是因為降壓產(chǎn)生的,而是獨(dú)立于降壓之外的功效,這些功效帶給心血管患者的利益是穩(wěn)定斑塊,并且最終減少心血管事件。
3. 絡(luò)活喜成為唯一具有最廣泛冠心病適應(yīng)癥的長效 CCB
正因為絡(luò)活喜依據(jù)其分子結(jié)構(gòu)中這種帶正電荷的獨(dú)特性具有的治療優(yōu)勢,2011 年,SFDA 更新了它的中文說明書,明確認(rèn)可其在降壓外,還能夠應(yīng)用于:
①慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療,可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用;
②確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療,單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用;
③經(jīng)血管造影證實為冠心病患者的治療。這種唯一性的分子結(jié)構(gòu)引導(dǎo)出唯一的“最廣泛冠心病適應(yīng)癥”,無疑為產(chǎn)品的臨床推廣奠定無與倫比的的優(yōu)勢。
ARB 集團(tuán)的第七個新軍:傲坦
這些年,上市的 ARB 類降壓藥很多種了。根據(jù)品牌營銷專家的理論,市場競爭的結(jié)局,同類產(chǎn)品排名第四及之后的品種最終都很難生存。而敖坦 (奧美沙坦) 已經(jīng)是中國市場第七個沙坦了,它該如何加入到競爭行列中并最終贏得勝利呢?
同樣,輝瑞公司 2012 年接手這個品種的營銷代理權(quán)后,從其分子結(jié)構(gòu)中的兩條側(cè)鏈入手,借助前些年紅火的王家衛(wèi)電影《2046》,也以 2046 作為產(chǎn)品的特征,讓人一目了然。
1. 傲坦的兩條側(cè)鏈?zhǔn)?AT1 受體 0 激活
這個概念的第一步,是闡明 AT1 受體的激活機(jī)制有兩個途徑,一是心臟局部產(chǎn)生的血管緊張素 II(AngII) 通過自分泌或旁分泌機(jī)制作用于 AT1 受體并使之激活 (俗稱化學(xué)激活); 二是心臟肌細(xì)胞的機(jī)械牽張也會直接激活 AT1 受體,介導(dǎo)心肌肥厚 (俗稱機(jī)械激活)。
第二步,明確 ACEI 的作用機(jī)制是第一條途徑的抑制,也是所有 ARB 的作用機(jī)制,即 ARB 共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán)起到這種抑制化學(xué)激活的功效。
第三步,指出能夠抑制第二條途徑的 ARB,只有奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦,因為這三個藥物結(jié)構(gòu)中在聯(lián)苯四咪唑環(huán)上還有羧基側(cè)鏈,這個羧基側(cè)鏈抑制 AT1 受體的機(jī)械激活。
2. 傲坦的兩條側(cè)鏈有 4 個位點(diǎn)緊密結(jié)合 AT1 受體
理解這項內(nèi)容的步驟是:排除了其他成分后,剩下來就是比較奧美沙坦與與氯沙坦和坎地沙坦結(jié)構(gòu)上的異同了。很明顯,奧美沙坦在聯(lián)苯四咪唑環(huán)上除了羧基側(cè)鏈外,還有羥基側(cè)鏈,這是其他 6 個 ARB 都沒有的。這種獨(dú)特雙鏈結(jié)構(gòu),可以跟 AT1 受體上的 4 個位點(diǎn)結(jié)合,產(chǎn)生對 AT1 受體化學(xué)激活和機(jī)械激活的完全抑制。也就是說,氯沙坦和坎地沙坦在機(jī)械激活方面,只有 2 個位點(diǎn)的結(jié)合,而奧美沙坦是 4 個位點(diǎn)的結(jié)合,其抑制能力大大超越它們。
3. 傲坦的兩條側(cè)鏈在臨床功效方面比其他 6 個 ARB 都具優(yōu)勢
我們再梳理下邏輯:如果只比較抑制化學(xué)激活的能力,這 6 個 ARB 都差不多; 如果再比較抑制機(jī)械激活的能力,就剩下奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦了。
在這三個成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)中,因為只有奧美沙坦的聯(lián)苯四咪唑環(huán)上有兩條側(cè)鏈,而這兩條側(cè)鏈可以和 AT1 受體的 4 個側(cè)鏈牢固地結(jié)合,所以相比較其他 6 個 ARB 藥物,唯有傲坦能夠強(qiáng)力地完全阻斷機(jī)械激活的可能性,從而最大程度抑制了患者的心肌肥厚的進(jìn)展。
事實上,從目前公布的偱證研究中,證實敖坦有以下功效:①明顯逆轉(zhuǎn)血管管壁肥厚;②有效逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊;③迅速降低血漿炎癥因子水平;④強(qiáng)力降低高血壓患者左室肥厚進(jìn)展。
點(diǎn)評:這些年,處方藥營銷的焦點(diǎn)似乎都注重臨床偱證醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果,認(rèn)為那是最關(guān)鍵的競爭宣傳點(diǎn)。然而,不同的臨床研究方案、不同的事件終點(diǎn)選擇其實要真正比較出同類品種的差異,并不容易,所以治療指南上只有品類的推薦,做不到品種優(yōu)劣的評價。輝瑞公司 2012 年以“質(zhì)量源于結(jié)構(gòu)”為主題的營銷宣傳,讓藥物之間的比較從最基本的分子結(jié)構(gòu)入手,可謂“正本清源”之舉,回歸到競爭的基本點(diǎn)。

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