東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：評(píng)價(jià)競(jìng)爭(zhēng)藥物之間孰優(yōu)孰劣最簡(jiǎn)單的雙重維度就是“療效和安全性”。2012 年初，毒膠囊事件出現(xiàn)后，很多企業(yè)在接下去的營(yíng)銷(xiāo)宣傳中，強(qiáng)調(diào)“安全源于檢驗(yàn)”或“安全源于生產(chǎn)”的藥品質(zhì)量管理理念。

當(dāng)然，更多的企業(yè)在營(yíng)銷(xiāo)宣傳中會(huì)重點(diǎn)闡述自己臨床療效的優(yōu)越性：臨床觀察類(lèi)的文章已經(jīng)不在話下，偱證醫(yī)學(xué)才是王道。然而，輝瑞公司卻在 2012 年各種學(xué)術(shù)會(huì)議上宣傳“質(zhì)量源于結(jié)構(gòu)”的概念，并且以三個(gè)心血管疾病用藥為具體實(shí)例，剖析藥物分子結(jié)構(gòu)本身所具有的療效和安全方面的優(yōu)勢(shì)，從本質(zhì)上凸顯產(chǎn)品差異性，使得醫(yī)生心服口服。

所謂的藥物“品類(lèi)”，就是指同類(lèi)品種的作用機(jī)理相同。比如他汀類(lèi)藥物，其作用機(jī)理都有抑制羥甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶而起到降低膽固醇的功效。在上市銷(xiāo)售的洛伐他汀 (美降之)、辛伐他汀(舒降之)、普伐他汀(普拉固)、氟伐他汀(來(lái)適可)、阿托伐他汀(立普妥) 和瑞舒伐他汀 (可定) 中，全部都因?yàn)榫哂泄餐亩u基庚酸基團(tuán)而被稱(chēng)之為他汀，這是藥物命名的基本原則。

然而，為什么立普妥能夠成為眾多他汀中銷(xiāo)售額冠軍？輝瑞公司從其分子結(jié)構(gòu)中找到了依據(jù)。

1. 立普妥快速起效的原因源于其結(jié)構(gòu)中獨(dú)特的取代基

立普妥母體結(jié)構(gòu)是由吡咯環(huán)與三個(gè)苯環(huán)相連的，脂溶性很強(qiáng)，因此，它進(jìn)入肝細(xì)胞的速率相比較其他的他汀快，血藥濃度達(dá)峰的時(shí)間就最短，僅 1-2 小時(shí)，而舒降之是 4 小時(shí)，可定也要 3-5 小時(shí)。

依據(jù)這個(gè)特點(diǎn)，立普妥就開(kāi)展了臨床上特別關(guān)注“快速起效”的 PCI 圍手術(shù)期用藥的研究，證實(shí)了他汀“快速獲益”的優(yōu)勢(shì)。比如，ARMYDA 研究中，立普妥干預(yù)組使心肌梗死下降 81%，主要不良心臟事件下降 88%。

2. 立普妥強(qiáng)效且作用時(shí)間長(zhǎng)的原因源于其活性代謝產(chǎn)物

立普妥在體內(nèi)代謝時(shí)，三個(gè)苯環(huán)上的其中一個(gè)會(huì)生成對(duì)羥基苯和臨羥基苯，這兩個(gè)代謝產(chǎn)物功效更厲害。

第一，它們整體上降低 LDL-C 的能力與母體相當(dāng)，都可以在血管壁和肝臟內(nèi)直接抑制膽固醇的合成，進(jìn)一步研究證實(shí)，立普妥對(duì) HMG-CoA 還原酶的循環(huán)抑制活性約 70% 歸功于其代謝產(chǎn)物。

第二，它們還能夠滅活細(xì)胞膜上的氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用，這種功效是立普妥母體和其他他汀都不具備的能力，比如，可定以原形起降低 LDL-C 作用的，但原形抗氧化作用弱，而代謝產(chǎn)物基本上無(wú)活性。

第三，它們的半衰期更長(zhǎng)，達(dá) 20-30 小時(shí)，這樣就使得立普妥的功效方面不僅起效快，而且作用時(shí)間長(zhǎng)。一般的藥物通常是起效快，作用時(shí)間短，類(lèi)似立普妥這種起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)的藥物，實(shí)屬罕見(jiàn)。

3. 立普妥安全性高源于其羥基活性代謝產(chǎn)物

與立普妥同一年上市的西立伐他汀 (拜斯亭) 因?yàn)槌霈F(xiàn)多個(gè)橫紋肌溶解病例退市了，美國(guó) FDA 也對(duì)某些他汀的肌肉安全性提出過(guò)警告。一般來(lái)說(shuō)，脂溶性強(qiáng)的他汀肌肉安全性都存在問(wèn)題，但立普妥卻表現(xiàn)良好的肌肉安全性，為什么呢?

這同樣與立普妥的苯環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)生羥基化后，水溶性大大增加。水脂兼溶的特點(diǎn)使得立普妥堪稱(chēng)完美。統(tǒng)計(jì) 44 項(xiàng)立普妥的研究，共 16500 例患者使用立普妥，肌痛發(fā)生率為 4%，且無(wú) 1 例肌炎或橫紋肌溶解病例出現(xiàn)。

盡管高血壓藥物的勢(shì)頭這些年來(lái)讓位給到 ARB 類(lèi)，但在中國(guó)，CCB 類(lèi)仍然獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，其中的絡(luò)活喜又是公認(rèn)的降壓藥物的“東方不敗”，在與拜新同和波依定的競(jìng)爭(zhēng)中，始終處于上風(fēng)。

2012 年，輝瑞公司更是啟動(dòng)了中國(guó)慢病管理質(zhì)量促進(jìn)項(xiàng)目 (Great China)，宣傳高血壓是卒中、冠心病的重要危險(xiǎn)因素，冠心病患者的血壓管理需要遵從“平穩(wěn)降壓，有效改善遠(yuǎn)期預(yù)后”。這是治療理念的更新，輝瑞當(dāng)然要在這個(gè)新治療理念下更加凸顯絡(luò)活喜的優(yōu)勢(shì)，讓其冠軍地位牢不可破。怎么做? 最佳的途徑是宣傳其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)。

1. 絡(luò)活喜的血管保護(hù)作用源于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)

絡(luò)活喜是苯磺酸氨氯地平。在生理 pH 水平下，苯磺酸氨氯地平的二氫吡啶環(huán)帶正電荷，從而保證其不僅充分地與血管平滑肌細(xì)胞膜上鈣通道受體結(jié)合，更使得這個(gè)二氫吡啶環(huán)置于膽固醇的核心附近。

這有什么意義呢? 如此可以有效地抑制泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵步驟，即低密度脂蛋白的聚集! 他汀可以降低低密度脂蛋白的合成，而絡(luò)活喜是抑制這些脂蛋白的聚集，它們?cè)诳箘?dòng)脈粥樣硬化方面相得益彰。很重要的是，其他降壓藥物沒(méi)有這種獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，所以也不具備絡(luò)活喜這種血管保護(hù)作用 ---- 隔離了其他 CCB 的“類(lèi)效應(yīng)”。

2. 絡(luò)活喜抗動(dòng)脈粥樣硬化的功效獨(dú)立于其降壓作用

高血壓是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，已經(jīng)患有心血管疾病如冠心病的患者，其治療需求不僅僅是降低血壓，還要穩(wěn)定斑塊，最終減少心血管事件，這是治療的根本目的。絡(luò)活喜帶正電荷的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)一系列的研究，證實(shí)其抗動(dòng)脈粥樣硬化的功效包括如下的作用：

①增加脂質(zhì)的抗氧化能力;

②抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移;

③抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;

④調(diào)節(jié)血管細(xì)胞因子表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)形成。更有意義的是，這些作用不是因?yàn)榻祲寒a(chǎn)生的，而是獨(dú)立于降壓之外的功效，這些功效帶給心血管患者的利益是穩(wěn)定斑塊，并且最終減少心血管事件。

3. 絡(luò)活喜成為唯一具有最廣泛冠心病適應(yīng)癥的長(zhǎng)效 CCB

正因?yàn)榻j(luò)活喜依據(jù)其分子結(jié)構(gòu)中這種帶正電荷的獨(dú)特性具有的治療優(yōu)勢(shì)，2011 年，SFDA 更新了它的中文說(shuō)明書(shū)，明確認(rèn)可其在降壓外，還能夠應(yīng)用于：

①慢性穩(wěn)定性心絞痛的對(duì)癥治療，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用;

②確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療，單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用;

③經(jīng)血管造影證實(shí)為冠心病患者的治療。這種唯一性的分子結(jié)構(gòu)引導(dǎo)出唯一的“最廣泛冠心病適應(yīng)癥”，無(wú)疑為產(chǎn)品的臨床推廣奠定無(wú)與倫比的的優(yōu)勢(shì)。

這些年，上市的 ARB 類(lèi)降壓藥很多種了。根據(jù)品牌營(yíng)銷(xiāo)專(zhuān)家的理論，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)局，同類(lèi)產(chǎn)品排名第四及之后的品種最終都很難生存。而敖坦 (奧美沙坦) 已經(jīng)是中國(guó)市場(chǎng)第七個(gè)沙坦了，它該如何加入到競(jìng)爭(zhēng)行列中并最終贏得勝利呢?

同樣，輝瑞公司 2012 年接手這個(gè)品種的營(yíng)銷(xiāo)代理權(quán)后，從其分子結(jié)構(gòu)中的兩條側(cè)鏈入手，借助前些年紅火的王家衛(wèi)電影《2046》，也以 2046 作為產(chǎn)品的特征，讓人一目了然。

1. 傲坦的兩條側(cè)鏈?zhǔn)?AT1 受體 0 激活

這個(gè)概念的第一步，是闡明 AT1 受體的激活機(jī)制有兩個(gè)途徑，一是心臟局部產(chǎn)生的血管緊張素 II(AngII) 通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制作用于 AT1 受體并使之激活 (俗稱(chēng)化學(xué)激活); 二是心臟肌細(xì)胞的機(jī)械牽張也會(huì)直接激活 AT1 受體，介導(dǎo)心肌肥厚 (俗稱(chēng)機(jī)械激活)。

第二步，明確 ACEI 的作用機(jī)制是第一條途徑的抑制，也是所有 ARB 的作用機(jī)制，即 ARB 共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán)起到這種抑制化學(xué)激活的功效。

第三步，指出能夠抑制第二條途徑的 ARB，只有奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，因?yàn)檫@三個(gè)藥物結(jié)構(gòu)中在聯(lián)苯四咪唑環(huán)上還有羧基側(cè)鏈，這個(gè)羧基側(cè)鏈抑制 AT1 受體的機(jī)械激活。

2. 傲坦的兩條側(cè)鏈有 4 個(gè)位點(diǎn)緊密結(jié)合 AT1 受體

理解這項(xiàng)內(nèi)容的步驟是：排除了其他成分后，剩下來(lái)就是比較奧美沙坦與與氯沙坦和坎地沙坦結(jié)構(gòu)上的異同了。很明顯，奧美沙坦在聯(lián)苯四咪唑環(huán)上除了羧基側(cè)鏈外，還有羥基側(cè)鏈，這是其他 6 個(gè) ARB 都沒(méi)有的。這種獨(dú)特雙鏈結(jié)構(gòu)，可以跟 AT1 受體上的 4 個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，產(chǎn)生對(duì) AT1 受體化學(xué)激活和機(jī)械激活的完全抑制。也就是說(shuō)，氯沙坦和坎地沙坦在機(jī)械激活方面，只有 2 個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合，而奧美沙坦是 4 個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合，其抑制能力大大超越它們。

3. 傲坦的兩條側(cè)鏈在臨床功效方面比其他 6 個(gè) ARB 都具優(yōu)勢(shì)

我們?cè)偈崂硐逻壿嫞喝绻槐容^抑制化學(xué)激活的能力，這 6 個(gè) ARB 都差不多; 如果再比較抑制機(jī)械激活的能力，就剩下奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦了。

在這三個(gè)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，因?yàn)橹挥袏W美沙坦的聯(lián)苯四咪唑環(huán)上有兩條側(cè)鏈，而這兩條側(cè)鏈可以和 AT1 受體的 4 個(gè)側(cè)鏈牢固地結(jié)合，所以相比較其他 6 個(gè) ARB 藥物，唯有傲坦能夠強(qiáng)力地完全阻斷機(jī)械激活的可能性，從而最大程度抑制了患者的心肌肥厚的進(jìn)展。

事實(shí)上，從目前公布的偱證研究中，證實(shí)敖坦有以下功效：①明顯逆轉(zhuǎn)血管管壁肥厚;②有效逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊;③迅速降低血漿炎癥因子水平;④強(qiáng)力降低高血壓患者左室肥厚進(jìn)展。

點(diǎn)評(píng)：這些年，處方藥營(yíng)銷(xiāo)的焦點(diǎn)似乎都注重臨床偱證醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果，認(rèn)為那是最關(guān)鍵的競(jìng)爭(zhēng)宣傳點(diǎn)。然而，不同的臨床研究方案、不同的事件終點(diǎn)選擇其實(shí)要真正比較出同類(lèi)品種的差異，并不容易，所以治療指南上只有品類(lèi)的推薦，做不到品種優(yōu)劣的評(píng)價(jià)。輝瑞公司 2012 年以“質(zhì)量源于結(jié)構(gòu)”為主題的營(yíng)銷(xiāo)宣傳，讓藥物之間的比較從最基本的分子結(jié)構(gòu)入手，可謂“正本清源”之舉，回歸到競(jìng)爭(zhēng)的基本點(diǎn)。