當(dāng)時是三月份的最后一天，正值美國心臟病學(xué)會會議召開，諾華發(fā)布了一篇新聞稿，稱 LCZ696 關(guān)鍵的 3 期試驗 PARADIGM HF 基于數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的建議已提前停止，因為心血管死亡及心衰住院的合并主要終點(diǎn)明顯降低。最初公告只產(chǎn)生了適度的興趣，因為當(dāng)時許多觀察家在該臨床試驗提前停止時持懷疑態(tài)度。有太多情況，結(jié)果不支撐或反應(yīng)統(tǒng)計上的顯著性差異，這種差異可能不會轉(zhuǎn)化成臨床意義。
但后來的一天情況發(fā)生的轉(zhuǎn)變，當(dāng)時該試驗的共同主要研究者 Packer 將我拉到另一個美國心臟病學(xué)會會議上，使我知道臨床試驗的申辦者實際上淡化了完整結(jié)果的重要性。Packer 告訴我，“新聞稿暗示試驗因主要終點(diǎn)而停止，但情況不是這樣，試驗停止僅僅是因為試驗對心血管死亡率一個有說服力的效果，我的熱情是基于該非常有說服力的效果?！?/div>
正是這一點(diǎn)消息，促使我及其他人初始推測 LCZ696 可能會成為一款重要產(chǎn)品。在接下來的幾個月，興奮及期望日益增長。在 8 月底的歐洲心臟病學(xué)會會議上，實際結(jié)果的發(fā)布成為一個重要事件。盡管有來自懷疑論者的一定阻力，但目前為止的普遍共識是該試驗經(jīng)受住了嚴(yán)厲批評?，F(xiàn)在看來，LCZ696 作為心衰治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)可能隨時準(zhǔn)備替代 ACE 抑制劑和 ARBs。那是一個重大的事情。
很難說 LCZ696 在真實世界中究竟會有多么大銷售規(guī)模。分析師目前通常把其視為一款重磅炸彈級藥物。我認(rèn)為他們很可能是對的，但在 PARADIGM HF 未經(jīng)過 FDA 徹底審查之前我是不會感到稱心的?？偸菚酗L(fēng)險的，可能會突然出現(xiàn)一些問題，這些問題可能會毀滅或重挫這款藥物。
一種可能是，這款藥物可能會有增長癡呆的風(fēng)險，基于在動物身上進(jìn)行的研究，這種風(fēng)險比較遙遠(yuǎn)，但不是不可能。你可能確信 FDA 與其他人將會非常細(xì)致地尋找像這樣類似的問題。并且要記住，可能會有類似那樣問題的一個早期信號而破壞或嚴(yán)重推遲藥物的批準(zhǔn)或申請資料接收。這款藥物的年銷售額預(yù)測從 10 億美元或 20 億美元到 60 億美元不等。我盡量不去預(yù)測未來。過去是難以理解的。
本年度心臟病老藥
說到過去。如果 LCZ696 是本年度新藥的話，那么依折麥布（Ezetimibe）毫無疑問是今年的老藥。
LCZ696 代表了心臟病學(xué)的未來。相反，依折麥布代表了過去，特別是有爭議、丑聞及巨大失誤的過去十年。幸運(yùn)的是，IMPROVE-IT 在 11 月份美國心臟病學(xué)會會議上的最終發(fā)布預(yù)示著這一悲慘時代的結(jié)束。對于 IMPROVE-IT，我在過去寫了很多，所以我不想再次重復(fù)。簡單的說，在 12 年之后，我們終于知道依折麥布有作用。下面是 Mann 對依折麥布的總結(jié)：
依折麥布收益很小，能使主要終點(diǎn)風(fēng)險（由心血管死亡、心臟病發(fā)作、需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、冠狀血管再生及中風(fēng)組成）降低 6.4%。在高風(fēng)險受試者中，這可以轉(zhuǎn)換成 2% 的絕對收益。顯要的是，全因死亡或心血管死亡率沒有降低。令人遺憾的是，我們等到這款藥物獲批 12 年之后才發(fā)現(xiàn)它是否能夠改善結(jié)局。
本年度不太有趣的心臟病藥物
對于伊伐布雷定，沒有什么事情是真正有趣的，這款藥物在歐洲由 Servier 以 Corlentor 和 Procoralan 為商品名上市銷售，在歐洲這款藥物被批準(zhǔn)用于心衰及穩(wěn)定型心絞痛。在美國它未被批準(zhǔn)使用，但安進(jìn)正在開發(fā)這款藥物用于心衰適應(yīng)癥。該藥通過抑制心臟自然起搏點(diǎn)（竇房結(jié)）所謂的“有趣”電流而延緩心率，但今年有關(guān)這款藥物的消息除了有趣之外沒有其它。
一項非常大規(guī)模的試驗 SIGNIFY 發(fā)現(xiàn)一些令人驚訝又令人不安的結(jié)果。這項試驗在逾 1.9 萬名穩(wěn)定型心絞痛患者中對高劑量伊伐布雷定進(jìn)行了測試。雖然總體結(jié)果是中立的，但在非常大的癥狀性心絞痛亞組（超過 1.2 萬人）中出現(xiàn)了嚴(yán)重問題。這促使 EMA 進(jìn)行了一項審查，并得出結(jié)論：在與安慰劑相比時，伊伐布雷定心血管死亡及非致命心肌梗死風(fēng)險有輕微但明顯的增長，并有更高的心動過緩風(fēng)險。
EMA 藥物警戒風(fēng)險評估委員會 (PRAC) 認(rèn)為，伊伐布雷定只有在患者靜息心率每分鐘至少 70 次時開始使用。這款藥物僅能用于心絞痛的癥狀緩解，因為它尚未證明可以提供諸如降低心臟病發(fā)作或心血管死亡風(fēng)險的收益。
在巴塞羅那舉行的歐洲心臟病學(xué)會會議上，SIGNIFY 試驗的研究者有一些不規(guī)范的事情。在最后時刻，他們拒絕參加一個已計劃好的新聞發(fā)布會以討論 SIGNIFY 的結(jié)果。他們告訴歐洲心臟病學(xué)會稱，EMA 已要求他們保持沉默，直到 EMA 調(diào)查得出結(jié)論為止。但 EMA 對此予以否認(rèn)，并表示 EMA 決不可以要求 SIGNIFY 的研究者及同行不去討論或評論他們的試驗，研究者可自由公開發(fā)表及討論他們的結(jié)果。
但鑒于目前我們對伊伐布雷定的了解，許多與 Servier 或安進(jìn)沒有關(guān)系的心臟病專家想知道醫(yī)生究竟為什么會用這款藥物。
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