當(dāng)時(shí)是三月份的最后一天，正值美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議召開，諾華發(fā)布了一篇新聞稿，稱 LCZ696 關(guān)鍵的 3 期試驗(yàn) PARADIGM HF 基于數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的建議已提前停止，因?yàn)樾难芩劳黾靶乃プ≡旱暮喜⒅饕K點(diǎn)明顯降低。最初公告只產(chǎn)生了適度的興趣，因?yàn)楫?dāng)時(shí)許多觀察家在該臨床試驗(yàn)提前停止時(shí)持懷疑態(tài)度。有太多情況，結(jié)果不支撐或反應(yīng)統(tǒng)計(jì)上的顯著性差異，這種差異可能不會(huì)轉(zhuǎn)化成臨床意義。
但后來的一天情況發(fā)生的轉(zhuǎn)變，當(dāng)時(shí)該試驗(yàn)的共同主要研究者 Packer 將我拉到另一個(gè)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議上，使我知道臨床試驗(yàn)的申辦者實(shí)際上淡化了完整結(jié)果的重要性。Packer 告訴我，“新聞稿暗示試驗(yàn)因主要終點(diǎn)而停止，但情況不是這樣，試驗(yàn)停止僅僅是因?yàn)樵囼?yàn)對(duì)心血管死亡率一個(gè)有說服力的效果，我的熱情是基于該非常有說服力的效果?！?/div>
正是這一點(diǎn)消息，促使我及其他人初始推測(cè) LCZ696 可能會(huì)成為一款重要產(chǎn)品。在接下來的幾個(gè)月，興奮及期望日益增長(zhǎng)。在 8 月底的歐洲心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議上，實(shí)際結(jié)果的發(fā)布成為一個(gè)重要事件。盡管有來自懷疑論者的一定阻力，但目前為止的普遍共識(shí)是該試驗(yàn)經(jīng)受住了嚴(yán)厲批評(píng)?，F(xiàn)在看來，LCZ696 作為心衰治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)可能隨時(shí)準(zhǔn)備替代 ACE 抑制劑和 ARBs。那是一個(gè)重大的事情。
很難說 LCZ696 在真實(shí)世界中究竟會(huì)有多么大銷售規(guī)模。分析師目前通常把其視為一款重磅炸彈級(jí)藥物。我認(rèn)為他們很可能是對(duì)的，但在 PARADIGM HF 未經(jīng)過 FDA 徹底審查之前我是不會(huì)感到稱心的?？偸菚?huì)有風(fēng)險(xiǎn)的，可能會(huì)突然出現(xiàn)一些問題，這些問題可能會(huì)毀滅或重挫這款藥物。
一種可能是，這款藥物可能會(huì)有增長(zhǎng)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，基于在動(dòng)物身上進(jìn)行的研究，這種風(fēng)險(xiǎn)比較遙遠(yuǎn)，但不是不可能。你可能確信 FDA 與其他人將會(huì)非常細(xì)致地尋找像這樣類似的問題。并且要記住，可能會(huì)有類似那樣問題的一個(gè)早期信號(hào)而破壞或嚴(yán)重推遲藥物的批準(zhǔn)或申請(qǐng)資料接收。這款藥物的年銷售額預(yù)測(cè)從 10 億美元或 20 億美元到 60 億美元不等。我盡量不去預(yù)測(cè)未來。過去是難以理解的。
本年度心臟病老藥
說到過去。如果 LCZ696 是本年度新藥的話，那么依折麥布（Ezetimibe）毫無疑問是今年的老藥。
LCZ696 代表了心臟病學(xué)的未來。相反，依折麥布代表了過去，特別是有爭(zhēng)議、丑聞及巨大失誤的過去十年。幸運(yùn)的是，IMPROVE-IT 在 11 月份美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議上的最終發(fā)布預(yù)示著這一悲慘時(shí)代的結(jié)束。對(duì)于 IMPROVE-IT，我在過去寫了很多，所以我不想再次重復(fù)。簡(jiǎn)單的說，在 12 年之后，我們終于知道依折麥布有作用。下面是 Mann 對(duì)依折麥布的總結(jié)：
依折麥布收益很小，能使主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（由心血管死亡、心臟病發(fā)作、需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、冠狀血管再生及中風(fēng)組成）降低 6.4%。在高風(fēng)險(xiǎn)受試者中，這可以轉(zhuǎn)換成 2% 的絕對(duì)收益。顯要的是，全因死亡或心血管死亡率沒有降低。令人遺憾的是，我們等到這款藥物獲批 12 年之后才發(fā)現(xiàn)它是否能夠改善結(jié)局。
本年度不太有趣的心臟病藥物
對(duì)于伊伐布雷定，沒有什么事情是真正有趣的，這款藥物在歐洲由 Servier 以 Corlentor 和 Procoralan 為商品名上市銷售，在歐洲這款藥物被批準(zhǔn)用于心衰及穩(wěn)定型心絞痛。在美國(guó)它未被批準(zhǔn)使用，但安進(jìn)正在開發(fā)這款藥物用于心衰適應(yīng)癥。該藥通過抑制心臟自然起搏點(diǎn)（竇房結(jié)）所謂的“有趣”電流而延緩心率，但今年有關(guān)這款藥物的消息除了有趣之外沒有其它。
一項(xiàng)非常大規(guī)模的試驗(yàn) SIGNIFY 發(fā)現(xiàn)一些令人驚訝又令人不安的結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)在逾 1.9 萬名穩(wěn)定型心絞痛患者中對(duì)高劑量伊伐布雷定進(jìn)行了測(cè)試。雖然總體結(jié)果是中立的，但在非常大的癥狀性心絞痛亞組（超過 1.2 萬人）中出現(xiàn)了嚴(yán)重問題。這促使 EMA 進(jìn)行了一項(xiàng)審查，并得出結(jié)論：在與安慰劑相比時(shí)，伊伐布雷定心血管死亡及非致命心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)有輕微但明顯的增長(zhǎng)，并有更高的心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)。
EMA 藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì) (PRAC) 認(rèn)為，伊伐布雷定只有在患者靜息心率每分鐘至少 70 次時(shí)開始使用。這款藥物僅能用于心絞痛的癥狀緩解，因?yàn)樗形醋C明可以提供諸如降低心臟病發(fā)作或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的收益。
在巴塞羅那舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議上，SIGNIFY 試驗(yàn)的研究者有一些不規(guī)范的事情。在最后時(shí)刻，他們拒絕參加一個(gè)已計(jì)劃好的新聞發(fā)布會(huì)以討論 SIGNIFY 的結(jié)果。他們告訴歐洲心臟病學(xué)會(huì)稱，EMA 已要求他們保持沉默，直到 EMA 調(diào)查得出結(jié)論為止。但 EMA 對(duì)此予以否認(rèn)，并表示 EMA 決不可以要求 SIGNIFY 的研究者及同行不去討論或評(píng)論他們的試驗(yàn)，研究者可自由公開發(fā)表及討論他們的結(jié)果。
但鑒于目前我們對(duì)伊伐布雷定的了解，許多與 Servier 或安進(jìn)沒有關(guān)系的心臟病專家想知道醫(yī)生究竟為什么會(huì)用這款藥物。
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