今天再生元宣布其 VEGF 融合蛋白藥物 Eylea(通用名 aflibercept) 在一個(gè) 52 周的臨床實(shí)驗(yàn)中顯示比基因泰克的競(jìng)爭(zhēng)藥物顯示更優(yōu)療效、更好安全性、以及略優(yōu)使用方便性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院所資助，比較 Eylea 和 Avastin、Lucentis 在糖尿病性黃斑水腫病人的療效。Eylea 不僅比其它兩個(gè)藥物更顯著改善患者視力，并比它們平均減少一次注射，副作用也略輕微。

   俗話說眼睛是心靈的窗戶，喪失視力是最殘酷的致殘方式之一，但據(jù)估計(jì)全球有 6000 萬人失明，其中糖尿病性黃斑水腫是重要誘因之一。隨著糖尿病的大規(guī)模流行，這個(gè)嚴(yán)重的副作用會(huì)影響更多人的生活和工作。僅在美國(guó)因?yàn)橐暳χ職垖?dǎo)致的生產(chǎn)力損失即達(dá)到每年 350 億美元，同時(shí)給病人的生活帶來極大不便。

   即使就在 10 年前糖尿病性黃斑水腫還是一個(gè)無藥可治的疾病。2004 年 VEGF 的 aptamer 藥物 pegaptanib 批準(zhǔn)上市，2006 年 VEGF 單抗 Lucentis 的上市則是黃斑水腫的一個(gè)分水嶺，從此不僅多數(shù)黃斑水腫病人病情得到控制，還有相當(dāng)數(shù)量病人病情得到改善。Lucentis 是專門為黃斑水腫開發(fā)的，每針 1950 美元。而和它機(jī)理相同的抗癌藥物 Avastin 因?yàn)槊酷樦挥?50 美元所以被很多醫(yī)生標(biāo)簽外使用。

   因?yàn)檫@事幾年前基因泰克還受到支付部門不少指責(zé)。Aflibercept 不是單抗，是一個(gè) VEGF 受體和免疫球蛋白的融合蛋白，可以高強(qiáng)度結(jié)合 VEGF，所以其抗癌適應(yīng)癥的名字叫 Zaltrap（Zal+ 陷阱）。說起 Zaltrap，這個(gè)藥被批準(zhǔn)用于晚期直腸癌，但比 Avastin 貴一倍。前兩年美國(guó)著名的斯隆癌癥中心的三個(gè)醫(yī)生曾以 Zaltrap 療效并不比 Avastin 更好為由要求再生元和賽諾菲（其開發(fā)伙伴）降價(jià)，否則號(hào)召醫(yī)生拒絕使用 Zaltrap。后來再生元在重壓下降價(jià)一半。這是美國(guó)歷史上第一次醫(yī)生參與藥品價(jià)格的決策。

   Aflibercept 的活性高于單抗藥物 Lucentis 和 Avastin，這可能是其療效更好、注射次數(shù)更少的原因（每?jī)稍乱会?，Lucentis 要每月一針）。Aflibercept 每針 1850 美元，但因?yàn)樽⑸浯螖?shù)少所以比 Lucentis 更經(jīng)濟(jì)。更重要的是這種眼底注射給藥方式是病人用藥的一個(gè)非常大障礙，所以較少的注射次數(shù)是個(gè)很大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然和 Avastin 比 aflibercept 還是貴很多，但如果顯示療效優(yōu)勢(shì)還是可以得到支付部門的認(rèn)同的。

   眼睛的結(jié)構(gòu)十分精細(xì)復(fù)雜，黃斑水腫的病理現(xiàn)在基本還是一個(gè)黑洞。一個(gè)主要的假說是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性導(dǎo)致的眼液泄漏是致病機(jī)理。因?yàn)?VEGF 是血管生成的主要因子，并增加毛細(xì)血管通透性，所以 VEGF 抑制劑是最主要的一個(gè)研發(fā)方向。除了 VEGF 單抗和融合蛋白，針對(duì)其調(diào)控途徑上多個(gè)靶點(diǎn)的藥物現(xiàn)在正在臨床實(shí)驗(yàn)中。由于動(dòng)物模型的缺乏以及眼藥開發(fā)的特有困難，臨床開發(fā)中其它機(jī)理的黃斑水腫藥物還不多。

   雖然眼睛獨(dú)立于其它組織，可以避免全身給藥，療效也很容易看到，但眼睛和血液之間存在屏障，眼淚也經(jīng)常稀釋局部藥物濃度，這令 PK/PD 關(guān)系變得十分復(fù)雜（此乃藥物研發(fā)之兵家大忌），也使全身給藥的安全性大打折扣。VEGF 抑制劑的成功可以算是個(gè)奇跡，其它新機(jī)理藥物的開發(fā)則任重道遠(yuǎn)。