與臨床廣泛應(yīng)用、改善生存的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696 不僅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，還降低了癥狀惡化、額外治療和急診治療等發(fā)生率。LCZ-696 一旦獲批，就可能成為抗心衰治療的首選藥物，一些分析師預(yù)測(cè)其金額將高達(dá) 100 億美元。

心力衰竭和 LCZ-696 開(kāi)發(fā)

心力衰竭是一種令人衰弱的致命性疾病，它使心臟不能泵出足夠的血液供應(yīng)全身，由此引發(fā)呼吸困難、疲勞等一系列癥狀，顯著影響患者的生活質(zhì)量。僅在美國(guó)，就有超過(guò) 500 萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)到 2030 年，發(fā)病率增長(zhǎng) 50%，發(fā)病人數(shù)超過(guò) 800 萬(wàn)人。

腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem， RAAS）是射血分?jǐn)?shù)降低心衰 (HFrEF）患者的有效治療靶點(diǎn)，該類患者心肌不能有效收縮。盡管使用 RASS 阻斷劑，如 ACEI、ARB 和β阻滯劑能夠改善生存，但是仍有 50% 的患者在確診后 5 年內(nèi)死亡。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFpEF) 患者來(lái)說(shuō)，目前還沒(méi)有降低發(fā)病率和死亡率的治療方法。

因此，新的心衰治療方法能夠滿足臨床未滿足的需求。全球每年因?yàn)樾乃p失的費(fèi)用超過(guò) 1000 億美元，其中 60-70% 都用于住院治療。

RAAS 阻斷是治療心衰的一種方法，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPs）是另一種良策，二者均為心衰的治療策略。LCZ-696 是第一個(gè)血管緊張素受體 - 腦啡肽酶雙重抑制劑。腦啡肽酶抑制劑 sacubitril 阻斷利尿鈉肽的降解從使心衰患者的心血管和腎功能受益，同時(shí)纈沙坦（valsartan）靶向血管緊張素受體。

LCZ-696 對(duì)生存率和其他的影響

2014 年 11 月，LCZ-696 最新Ш期研究——PARADI ARADI GM-HF 研究公布。該研究納入 8000 多例 HFrEF 患者，對(duì)比了 LCZ-696 和 ACEI 依那普利兩個(gè)治療方案。研究于 2014 年 3 月初停止，結(jié)果顯示，針對(duì)院外治療患者，LCZ-696 組比依那普利組生存期更長(zhǎng)。2014 年 8 月，該研究的最新數(shù)據(jù)顯示，LCZ-696 表現(xiàn)出令人振奮的結(jié)果。

與依那普利相比，LCZ-696 使猝死率降低了 20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低了 21%，全因死亡率降低了 16%。同時(shí)，還使重癥監(jiān)護(hù)治療的需求降低了 16%，使因急癥惡化而必須急診治療的需求降低了 30%。

當(dāng)入院治療時(shí)，LCZ-696 組和依那普利組患者住院時(shí)間一樣，但是 LCZ-696 組需要重癥監(jiān)護(hù)的時(shí)間縮短了 18%，同時(shí)需要靜脈注射藥物幫助其心臟泵血的需求減少了 31%。

根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和恢復(fù)程度，醫(yī)生和患者對(duì) LCZ-696 的評(píng)價(jià)都比依那普利好；同時(shí)，與依那普利相比，LCZ-696 能夠使與心臟負(fù)荷和心臟損傷相關(guān)的心臟生物標(biāo)志物水平始終較低。以上結(jié)果表明，LCZ-696 有望改善 HFrEF 患者的疾病進(jìn)程。

LCZ-696 接下來(lái)的計(jì)劃

諾華公司計(jì)劃將于 2014 年底和 2015 年初分別向美國(guó)和歐盟提交注冊(cè)申請(qǐng)，并期望在 2015 年底獲得 FDA 的決策。根據(jù) Thomson Reuters for Competitive Intelligence，分析師預(yù)測(cè) LCZ-696 可能在 2015 年獲批上市，同年銷售金額預(yù)計(jì)為 1.10 億美元，2019 年有望達(dá)到 34.29 億美元。

但是，以上預(yù)測(cè)還只是基于 PARADIGM-HF 研究中 HFrEF 適應(yīng)癥的預(yù)測(cè)，諾華已于近期開(kāi)始啟動(dòng) PARAGON –HF 中 HFpEF 適應(yīng)癥的研究。HFpEF 適應(yīng)癥預(yù)計(jì)將于 2018 年初提交，因?yàn)樵摶颊呷巳荷袩o(wú)有效治療方法，所以如果試驗(yàn)數(shù)據(jù)樂(lè)觀，預(yù)測(cè)銷售金額仍會(huì)增加。此外，諾華公司正在亞洲開(kāi)發(fā)高血壓適應(yīng)癥，并計(jì)劃于 2014 年在日本申請(qǐng)。

LCZ-696 面臨的挑戰(zhàn)

LCZ-696 是否能夠臨床廣泛應(yīng)用？?jī)r(jià)格是決定因素之一，因?yàn)樗〈延械摹r(jià)格便宜的仿制藥。在 PARADIGM-HF 研究中，對(duì)照藥物是依那普利，該藥的月治療費(fèi)用僅為 4 美元。相比之下，LCZ-696 預(yù)期日治療費(fèi)用為 7-8 美元，月治療費(fèi)用將大于 200 美元。

隨著醫(yī)保控費(fèi)的壓力逐漸加大，支付方可能會(huì)拒絕為 LCZ-696 買單。但另一方面，LCZ-696 有機(jī)會(huì)顯著降低經(jīng)治患者的治療費(fèi)用，通過(guò)更少的住院治療、急診救助以及重癥監(jiān)護(hù)治療。

心血管市場(chǎng)也有新藥正在進(jìn)展，比如 PCSK 9 抑制劑 evolocumab 和 alirocumab，它們?cè)诮档汀皦牡摹盠DL-c 方面喜人的療效使之被譽(yù)為降膽固醇藥物的重磅炸彈。盡管 PCSK 9 抑制劑的適應(yīng)癥并不是治療心衰，但它們的靶標(biāo)是心衰的內(nèi)在原因——導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的膽固醇沉積。因此，它們與 LCZ-696 存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。

還需要考慮的一個(gè)問(wèn)題是安全性?；谕瑫r(shí)抑制腦啡肽酶和 ACE 雙重作用機(jī)制，百時(shí)美施貴寶曾開(kāi)發(fā)過(guò) omapatrilat。盡管 omapatrilat 被證實(shí)能夠改善發(fā)病率和死亡率，但是它因嚴(yán)重增加血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致退市。

截至目前，LCZ-696 的耐受性良好，與依那普利相比，未增加嚴(yán)重血管性水腫。LCZ-696 組出現(xiàn)較頻繁的低血壓發(fā)作，但未導(dǎo)致比依那普利組更多的停藥。

小結(jié)

HF（心衰）包括 HFrEF 和 HFpEF，是一個(gè)巨大的、臨床治療需求未滿足的治療領(lǐng)域，LCZ-696 將是一個(gè)值得關(guān)注的新藥。正如諾華制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人 David Epstein 所說(shuō)，對(duì)于心衰患者，該藥能夠“降低或延緩心臟功能的下降，有望改變患者的疾病進(jìn)展”。

LCZ-696 在最重要的心血管數(shù)據(jù)——心血管死亡率方面有不俗表現(xiàn)；同時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，它不僅使死亡率降低五分之一，還在其他方面有顯著改善，比如住院治療。盡管未來(lái)價(jià)格仍有爭(zhēng)議，但它仍有可能對(duì)衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)影響。隨著這個(gè)可能成為數(shù)十億美元重磅炸彈藥物 HFrEF 適應(yīng)癥的預(yù)期申請(qǐng)，HFpEF 適應(yīng)癥的申請(qǐng)也即將進(jìn)行。

David Epstein 指出，諾華正在期盼“這個(gè)公司有史以來(lái)最振奮人心的新藥上市”。雖然還有待監(jiān)管機(jī)構(gòu)和保險(xiǎn)公司的建議，但是 LCZ-696 看起來(lái)的確前景樂(lè)觀。