東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：近日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在國際期刊nature medicine上在線發(fā)表了他們的最新研究進(jìn)展，他們通過大規(guī)模RNAi篩選的方法，發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血病中，IDH1R132H突變對抗凋亡基因BCL-2具有很強(qiáng)依賴性，用BCL-2特異性抑制劑處理，會導(dǎo)致含有IDH1R132H突變的細(xì)胞更易發(fā)生凋亡。

    在之前研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血病細(xì)胞中，突變的異檸檬酸脫氫酶1和2會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳圖譜的改變。研究人員通過大規(guī)模RNAi篩選，試圖找到導(dǎo)致含有IDH1R132H突變的細(xì)胞發(fā)生致死的基因，最終將研究重點(diǎn)鎖定在抗凋亡基因BCL-2上。通過實(shí)驗(yàn)證明，IDH-1和IDH-2突變的原代AML 細(xì)胞對BCL-2的特異性抑制劑ABT-199具有更強(qiáng)的敏感性，而ABT-199是BCL-2高度特異的抑制因子，目前已經(jīng)通過體外實(shí)驗(yàn)和異種移植模型進(jìn)行臨床驗(yàn)證。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種敏感性作用主要是通過(R)-2-HG對線粒體電子傳遞鏈中細(xì)胞色素c氧化酶的活性進(jìn)行調(diào)控實(shí)現(xiàn)的，抑制細(xì)胞色素c氧化酶活性會降低線粒體對觸發(fā)抑制BCL-2介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的閾值，從而使含有IDH-1和IDH-2突變的原代AML細(xì)胞對ABT-199具有更強(qiáng)的敏感性。

    綜上所述，該研究成果表明攜帶IDH1/2突變的急性髓系白血病的病人可能會對BCL-2抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答，這為聯(lián)合應(yīng)用阻斷線粒體電子傳遞鏈活性的藥物和ABT-199治療AML提供了一個清晰的分子基礎(chǔ)。