人類發(fā)現(xiàn)青霉素以來，抗生素在拯救生命方面做出了杰出的貢獻，在經(jīng)歷了上世紀(jì)七八十的黃金時代之后，開始走下坡路，特別是近20年內(nèi)抗生素似乎有青黃不接的憂患，日益肆虐的耐藥菌更是讓世界憂慮。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示近年來全球抗生素市場增速緩慢，主要原因是通用名藥物的競爭和近幾年抗菌新藥研發(fā)的停滯不前。由此可見，未來抗生素市場還會繼續(xù)減速甚至出現(xiàn)負增長。

目前市場上主要的抗生素種類是頭孢菌素類、青霉素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類。而在過去20多年里，人類僅發(fā)現(xiàn)兩種新型抗生素，分別是以利萘唑酮為代表的惡唑烷酮類，和以達托霉素為代表的環(huán)脂肽類。相比于抗腫瘤藥物的推陳出新速度，抗生素類的創(chuàng)新實在顯得渺小，究其原因是大公司現(xiàn)在更愿意通過并購方式獲得新抗生素，而致力于研發(fā)的小型企業(yè)則存在資金短缺的窘境，面對臨床試驗所需的巨大資金流，時刻面臨生存問題的小企業(yè)捉襟見肘，因而導(dǎo)致抗生素研發(fā)動力不足，當(dāng)然這只是冰山一角。

從組合制劑里面找商機歷來是市場賦予企業(yè)的便利，相對于艾滋病等免疫系統(tǒng)疾病動輒采用3個以上藥物進行組合治療疾病而言，抗生素類藥物的組合制劑還算比較簡練。而為增加抗生素穩(wěn)定性或是延長抗生素生命周期等原因開發(fā)的酶抑制劑，除去被賦予眾望的新上市阿維巴坦等這類β內(nèi)酰胺酶抑制劑的研發(fā)略有進展以外，其他類別的研發(fā)極為緩慢。目前最常用的腎脫氧肽酶抑制劑西司他丁，以及二氫葉酸還原酶抑制劑甲氧芐啶等都是上世紀(jì)抗生素繁榮時代的產(chǎn)品。

西司他丁的出現(xiàn)源于碳青霉烯類杭生素的興起，上世紀(jì)七十年代隨著第一個天然碳青霉烯類杭生素的發(fā)現(xiàn)，其廣譜、高效以及對細菌β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等顯著特點引人關(guān)注，但其化學(xué)不穩(wěn)定， 難以應(yīng)用于臨床。其原因是人的腎臟中存在一種腎脫氫肽酶，腎肽酶存在于腎小管近端的刷狀邊緣微細絨毛上， 當(dāng)碳青霉烯類從腎小球濾過和從腎小管分泌時被其降解。于是尋找腎脫氧肽酶抑制劑使碳青霉烯類抗生素免于被快速降解成為市場的關(guān)注點，先行者Merck公司通過合成方法得到了西司他丁，最早推出的組合藥物為“泰寧”，是硫霉素與西司他丁的組合。但最成功的藥物是國內(nèi)商品名為“泰能”的藥物，它是亞胺培南與西司他丁1：1配比的組合藥。Merck公司1985年11月推出此產(chǎn)品，隨即風(fēng)靡全球。亞胺培南具有抗菌譜廣、抗菌作用強等特點，而西司他丁可阻斷亞胺培南在腎臟的代謝，繼而增加尿液中未經(jīng)改變的亞胺培南濃度，可達到協(xié)同增效的作用。作為重癥感染的救命藥，“泰能”曾經(jīng)挽救了無數(shù)患者的生命，市場也給予了良好的回報，但是它的美國專利在2009年9月到期后，全球市場有所下滑，但國內(nèi)的銷售沒有受到專利到期的影響。

圖1 近年來全球及國內(nèi)亞胺培南/西司他丁的銷售情況

造成這種市場反差的原因，有可能一是我們的原研能力還遠遠落后于發(fā)達國家，原研藥的余威尚存；二是在我國對市場影響最大的是招標(biāo)政策，2011年默沙東申請的單獨定價為其市場的穩(wěn)定增長提供了便利。但是隨著新的藥品價格改革政策的實施，這一情況或有所改變。

作為有靚麗銷售業(yè)績的含西司他丁的復(fù)方抗生素，其酶抑制劑的后續(xù)研發(fā)都暫時缺乏繼任者，更何況年代早遠的含甲氧芐啶的組合藥物，因市場清淡，更難以引起企業(yè)的興趣。目前已被人漸漸忽視但卻曾經(jīng)非常普及的復(fù)方磺胺甲惡唑，是上世紀(jì)六十年代上市的含甲氧芐啶(TMP)的復(fù)方抗生素，它由磺胺甲惡唑與TMP組成。TMP選擇性抑制細菌二氫葉酸還原酶活性，而磺胺甲惡唑競爭性作用于二氫葉酸合成酶，兩者聯(lián)用使細菌四氫葉酸的形成過程受到雙重阻斷，使抗菌作用顯著增強。雖然也曾輝煌，但隨后不斷出現(xiàn)的副作用報道耗盡了產(chǎn)品的市場魅力，接下來的數(shù)十年，雖然也出現(xiàn)過多粘菌素B/TMP、鹽酸胺苯吡啶/磺胺甲惡唑/TMP等藥物組合，但不論在名氣、研究深度還是普及度上均趕不上復(fù)方磺胺甲惡唑。在我國，關(guān)于含TMP的復(fù)方制劑的批文有565條，包括小檗堿與TMP等數(shù)種組合藥物方式，但是不論它們師出何門，市場都沒有給出熱烈的回應(yīng)，米內(nèi)網(wǎng)抗菌藥市場顯示，無論哪種組合其市場排名均在百名之外，即使在矮子里面挑高子，排名最好的還是上世紀(jì)六十年代即聞名遐邇的復(fù)方磺胺甲惡唑。

近年來制藥工業(yè)成本日益增大，而利潤率和投資回報率卻在不斷下降，最新數(shù)據(jù)是去年塔夫茨給出的平均每個新藥26億美元。如何分配好各治療類別藥物研發(fā)的權(quán)重，成為各大公司的必修課。對于那些投資回報率不穩(wěn)定且更易被耐藥等副作用困擾的抗生素的研發(fā)早已不是大企業(yè)的主攻方向。而對于本身研發(fā)能力就不強的發(fā)展中國家的企業(yè)而言，則更容易在已有產(chǎn)品開發(fā)上用力過猛，由此出現(xiàn)眾多師出無門的藥物組合、以及一些突兀的規(guī)格。改變這一現(xiàn)狀的唯一辦法是不斷提高自己的研究水平，使自己成為研發(fā)強國，那時才可以風(fēng)輕云淡、舉重若輕。

為解決抗生素研發(fā)邊緣化的問題，美國于2012年7月通過了《鼓勵開發(fā)抗生素法案》(GAIN)，根據(jù)規(guī)定，符合標(biāo)準(zhǔn)的抗生素藥物將獲得額外五年的市場獨占權(quán)，以幫助開發(fā)者收回投資。而近日英國政府更是發(fā)出一個新倡議：全球政府聯(lián)合起來，提供資金激勵藥品開發(fā)商，而制藥企業(yè)應(yīng)投入經(jīng)費支持早期研究。世界在變，為保證人類健康的未來，抗生素研發(fā)的舊有模式會發(fā)生改變嗎。