2016年是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥監(jiān)管改革大年，為提升國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量，推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型，一系列強(qiáng)有力的政策從云端落地，不僅叩出了產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新改革的強(qiáng)力聲響，更鑿刻出產(chǎn)業(yè)升級(jí)巨變的里程碑。

今年8月，國(guó)家總局對(duì)外發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告(征求意見(jiàn)稿)》，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝(中藥為制法)開(kāi)展自查，排除質(zhì)量安全隱患，且必須在10月1日前完成自查并上報(bào)情況。這是早前行業(yè)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)及藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查等相關(guān)工作的重要延續(xù)。

生物制品升級(jí)承壓

在此前記者的多次采訪(fǎng)中，對(duì)于藥品生產(chǎn)工藝與注冊(cè)工藝存在不一致的客觀(guān)問(wèn)題，行業(yè)普遍認(rèn)為傳統(tǒng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的種種不規(guī)范確有特殊的時(shí)代印記和改進(jìn)空間，在如今產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)大背景下，綜合提升醫(yī)藥領(lǐng)域核心創(chuàng)新能力，以及標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化水平成為企業(yè)新時(shí)期的必然選擇。

截至9月10日，《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告》已經(jīng)完成征求意見(jiàn)，從征求意見(jiàn)稿可以看出，對(duì)于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更，是此次生產(chǎn)工藝核對(duì)聚焦的關(guān)鍵。以生物制品I類(lèi)和Ⅱ類(lèi)變更為例，包括原材料或起始原材料、培養(yǎng)基或其主要成份、關(guān)鍵原輔料的來(lái)源、牛血清及胰酶等;原始種子庫(kù)、主代種子庫(kù)變更;病毒滅活方法變更，減少或增加工藝步驟，培養(yǎng)時(shí)間變更，分離、純化方法、參數(shù)變更，生產(chǎn)規(guī)模改變;防腐劑、佐劑(新佐劑除外)、賦型劑、穩(wěn)定劑變更;主要生產(chǎn)設(shè)備、一般生產(chǎn)設(shè)備變更等，均屬于生產(chǎn)工藝自查核對(duì)監(jiān)管的重點(diǎn)。

企業(yè)主動(dòng)開(kāi)展生產(chǎn)工藝自查核對(duì)，本質(zhì)上是監(jiān)管部門(mén)為企業(yè)“網(wǎng)開(kāi)一面”打開(kāi)窗口，提醒企業(yè)積極自查、備案和申報(bào)生產(chǎn)工藝變更，將注冊(cè)工藝調(diào)整為和實(shí)際生產(chǎn)工藝一致。深圳翰宇藥業(yè)總裁袁建成對(duì)記者表示：“提升行業(yè)規(guī)范性，一些小企業(yè)會(huì)逐步淘汰，這也在一定程度上提升了行業(yè)集中度;改善藥品質(zhì)量安全、推動(dòng)行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大方向，對(duì)化學(xué)藥而言，新政策不斷落地激發(fā)了企業(yè)的創(chuàng)新動(dòng)力，也讓很多企業(yè)倍感壓力，更加值得關(guān)注的是，生物制品在面對(duì)生產(chǎn)工藝核對(duì)的過(guò)程中壓力更大，行業(yè)洗牌不可避免。”

化學(xué)藥分子量小，且結(jié)構(gòu)較為明確，作為單體成分，通過(guò)可預(yù)知的化學(xué)工藝進(jìn)行合成，采用理化方法可以更容易地對(duì)藥物特性進(jìn)行鑒定;而生物制品分子量大，結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，分子結(jié)構(gòu)差異性決定了其功能多樣性。生產(chǎn)工藝方面，關(guān)鍵步驟諸如構(gòu)建宿主細(xì)胞、建立細(xì)胞庫(kù)、生產(chǎn)蛋白質(zhì)、藥物純化等環(huán)節(jié)影響因素眾多，除此之外，一系列精選及驗(yàn)證過(guò)的純化步驟還需要大量分析工具來(lái)分析結(jié)構(gòu)和功能，需要合適的配方以確保藥效穩(wěn)定。

江蘇省生物技術(shù)協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)、蘇州晨健抗體組藥物開(kāi)發(fā)有限公司董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)家倪健在接受記者采訪(fǎng)時(shí)指出：“生物制品的確有其特殊性，嚴(yán)格來(lái)講國(guó)內(nèi)的生物藥還是以仿制為主，但最初批準(zhǔn)的生物藥并沒(méi)有作為生物類(lèi)似藥來(lái)批，彼時(shí)國(guó)外原研生物制品有的進(jìn)入了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，有的還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)上市，以基因工程藥物為例，當(dāng)時(shí)甚至還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，都是作為新藥來(lái)批，也就沒(méi)有很好地開(kāi)展比對(duì)研究。”

研發(fā)對(duì)接國(guó)際水平

就現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)生物制品行業(yè)狀況而言，以重組人白介素-2、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素等為代表的生物制品，仍然難以達(dá)到國(guó)際水平，且行業(yè)集中度低、產(chǎn)品重復(fù)建設(shè)、低端惡性競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象持續(xù)存在。除此之外，生物制品的審批流程依舊遵循新藥審批，程序復(fù)雜且耗時(shí)較長(zhǎng)，依照現(xiàn)行臨床試驗(yàn)規(guī)定，研發(fā)成本也十分高昂，對(duì)企業(yè)生產(chǎn)工藝和技術(shù)要求很高。雖然我國(guó)已于2015年2月出臺(tái)了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的試行文件，但評(píng)審的具體標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)細(xì)則仍不夠明朗。

另?yè)?jù)記者了解，生物制品由于技術(shù)難度很大，生產(chǎn)工藝變更企業(yè)以往是否備案申報(bào)還是取決于改多改少。對(duì)部分企業(yè)而言，變更工藝增加了純度、活性，減少了副作用，降低了成本，但有些企業(yè)仍不愿意備案或申報(bào)，因?yàn)樽?cè)申報(bào)的是傳統(tǒng)工藝，而原來(lái)注冊(cè)申報(bào)時(shí)填寫(xiě)的申報(bào)資料有些內(nèi)容偏差較大，或十分不詳細(xì)，尤其是上世紀(jì)90年代批的部分老藥，在申報(bào)時(shí)相當(dāng)多的品種由大學(xué)科研機(jī)構(gòu)提供技術(shù)，并拿到了臨床批件后上臨床，甚至部分藥物連新藥證書(shū)都是科研機(jī)構(gòu)獲批，也給企業(yè)留有一定的操作空間。

某生物制品企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人對(duì)記者坦言，比較大的工藝變更還需要補(bǔ)充做Ⅲ期臨床，還有可能牽扯到廠(chǎng)家變更生產(chǎn)場(chǎng)地重新建廠(chǎng)，實(shí)際操作過(guò)程中往往流程不夠嚴(yán)謹(jǐn)。“以基因工程藥物為例，我們的一個(gè)品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓給另外一家企業(yè)，2007年獲得臨床批件，2013年完成Ⅲ期臨床，但原來(lái)的生產(chǎn)樣本規(guī)模比較小，現(xiàn)在重新建廠(chǎng)房，想拿生產(chǎn)證書(shū)就要重新做Ⅲ期臨床，很多蛋白藥物都面臨相同的問(wèn)題。”

國(guó)內(nèi)生物制品在上市前并沒(méi)有和原研產(chǎn)品開(kāi)展對(duì)比研究，伴隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)和生產(chǎn)工藝自查核對(duì)工作的推進(jìn)，生物制品質(zhì)量安全和臨床療效監(jiān)管無(wú)疑將成為繼化藥之后的重點(diǎn)改革領(lǐng)域。倪健進(jìn)一步指出：“現(xiàn)在國(guó)內(nèi)很多企業(yè)和投資人，包括原來(lái)做第一代基因工程藥物的研發(fā)人員，都希望改變這一現(xiàn)狀，對(duì)于基因工程蛋白藥物、大分子藥物，像干擾素、EPO等目前還沒(méi)有開(kāi)展評(píng)估的品種，我們希望依托醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和監(jiān)管創(chuàng)新的大好形勢(shì)，呼吁優(yōu)秀的企業(yè)和有遠(yuǎn)見(jiàn)的投資人，攜手把生物藥門(mén)檻提高，讓生物制品也能達(dá)到國(guó)際水平。”

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“十三五”規(guī)劃已基本制定完成，按照相關(guān)工作流程，這一規(guī)劃將在今年下半年正式出臺(tái)。從業(yè)內(nèi)傳出的部分內(nèi)容可以看出，“十三五”期間我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將重點(diǎn)發(fā)展重大疾病化學(xué)藥物、生物技術(shù)藥物、新疫苗、新型細(xì)胞治療制劑等多個(gè)創(chuàng)新藥物品類(lèi)，并按照國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)研制和推動(dòng)10~20個(gè)化學(xué)藥及高端制劑、3~5個(gè)新中藥、3~5個(gè)新生物藥在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家完成藥品注冊(cè)，加快進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。

東陽(yáng)光藥業(yè)集團(tuán)藥物研發(fā)首席科學(xué)家、國(guó)家“千人計(jì)劃”特聘專(zhuān)家張霽博士表示，中國(guó)新藥研發(fā)方向?qū)⒂煞轮扑幭騽?chuàng)新藥轉(zhuǎn)變，由化學(xué)小分子藥物向生物大分子藥物轉(zhuǎn)變。“在全新的監(jiān)管和創(chuàng)新形勢(shì)下，伴隨人才、資本、產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的積累，‘十三五’期間完成3~5個(gè)新生物藥物某種程度上略顯保守，生物藥研發(fā)顯然正在迎來(lái)嶄新的時(shí)代機(jī)遇。”

創(chuàng)新動(dòng)能正澎湃!“十三五”開(kāi)局之年，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入全新的活力進(jìn)程，第28屆全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息發(fā)布會(huì)暨第11屆中國(guó)制藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)年會(huì)、2016全國(guó)藥店周即將于11月15-18日在廣州白云國(guó)際會(huì)議中心隆重舉行，屆時(shí)眾多醫(yī)藥行業(yè)領(lǐng)袖、產(chǎn)業(yè)精英、海內(nèi)外學(xué)者將齊聚花城，共同圍繞“兩票制”“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”“生產(chǎn)工藝核驗(yàn)”“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查”等熱點(diǎn)話(huà)題展開(kāi)討論，共議醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)之道。