吉非替尼片
Ji Fei Ti Ni Pian
國藥準(zhǔn)字H20163465
化學(xué)藥品
齊魯制藥有限公司
處方藥
肺癌,
褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
吉非替尼 Gefitinib 化學(xué)名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 分子式：C22H24ClFN4O 分子量：446.90
適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。
0.25g*10片
最常見(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級)。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有1％。
本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物。患者不可為了彌補(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量（一次服用兩倍劑量）。當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）無需壓碎，攪拌至完全分散（約需15分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量（見【不良反應(yīng)】）。兒童中使用目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。
已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者。
1.飲食宜清淡。
2.不宜在服藥期間同時(shí)服用滋補(bǔ)性中成藥。
3.有高血壓、心臟病、肝病、糖尿病、腎病等慢性病嚴(yán)重者、孕婦或在那個(gè)在接受其它治療的患者，均應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。
4.服藥三天后癥狀未改善，或出現(xiàn)吐瀉明顯，并有其它嚴(yán)重癥狀時(shí)應(yīng)去醫(yī)院就診。
5.按照用法用量服用，小兒、年老體虛者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。
6.長期服用應(yīng)向醫(yī)師咨詢。
7.對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。
8.本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。
9.兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。
10.請將本品放在兒童不能接觸的地方。
11.如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。
2.不宜在服藥期間同時(shí)服用滋補(bǔ)性中成藥。
3.有高血壓、心臟病、肝病、糖尿病、腎病等慢性病嚴(yán)重者、孕婦或在那個(gè)在接受其它治療的患者，均應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。
4.服藥三天后癥狀未改善，或出現(xiàn)吐瀉明顯，并有其它嚴(yán)重癥狀時(shí)應(yīng)去醫(yī)院就診。
5.按照用法用量服用，小兒、年老體虛者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。
6.長期服用應(yīng)向醫(yī)師咨詢。
7.對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。
8.本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。
9.兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。
10.請將本品放在兒童不能接觸的地方。
11.如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。
妊娠期使用 目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 哺乳期使用 在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。 目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。
目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。
見用法用量。
對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。 以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別： 影響吉非替尼的藥物 已證明的相互作用 抑制CYP3A4的藥物 在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。 升高胃pH值的藥物 在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，這可能降低吉非替尼療效。 利福平 在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83%。 理論上可能有相互作用的藥物 其他CYP3A4誘導(dǎo)劑 誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草)合用可降低療效。 吉非替尼對其他藥物的作用 已證明的相互作用 通過CYP2D6代謝的藥物 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35%，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。 理論上可能有相互作用的藥物 華法林 雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時(shí)間或INR的改(見注意事項(xiàng))。 長春瑞濱 在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時(shí)服用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性白細(xì)胞減少作用。
藥理作用 吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。 吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。 毒理學(xué)研究 非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復(fù)極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突變分析(細(xì)菌和體外哺乳動物細(xì)胞)和裂解試驗(yàn)(體外哺乳動物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn))中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)，可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響 ，導(dǎo)致黃體量下降。 在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。 當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。 一個(gè)對大鼠為期2年的致癌性研究，在最高劑量時(shí)(10mg/kg/日)，在雄性和雌性大鼠中肝細(xì)胞腺瘤以及只在雌性大鼠中腸系膜淋巴結(jié)血管肉瘤的發(fā)生率有輕微增高，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高。在另一個(gè)對小鼠為期2年的致癌性研究中也觀察到了肝細(xì)胞腺瘤，顯示了在劑量為50mg/kg/日時(shí)，雄性小鼠的發(fā)生率以及在最高劑量為90mg/kg/日時(shí)(自第22周開始由125mg/kg/日減低至此劑量)，雌性和雄性小鼠的發(fā)生率均有輕微升高。其中雌性小鼠的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，雄性則無。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。
靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。 吸收 本品口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59%。進(jìn)食對吉非替尼吸收的影響不明顯。 分布 在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90%。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結(jié)合。 代謝 體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。 體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(見藥物相互作用)。 在動物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對其他的細(xì)胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。 吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N—丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。 在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對小鼠腫瘤細(xì)胞生長沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。 體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。 消除 吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排泄，少于4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。 特殊人群 人群動力學(xué) 在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。 肝功能損害 在一項(xiàng)I期的開放性研究中，在肝硬化(根據(jù)Child-Pugh分級)引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于健康對照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴露相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關(guān)性。 在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者(他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名)參加的臨床研究中對吉非替尼進(jìn)行了藥代動力學(xué)評價(jià)。研究表明，日服250mg 本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值(Cmaxss，AUC24ss)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。
密封，置陰涼處。
24個(gè)月
