阿德福韋酯分散片
A De Fu Wei Zhi Fen San Pian
國藥準字H20150051
化學藥品
湖南方盛制藥股份有限公司
處方藥
,
本品為白色至類白色片。
本品活性成份為阿德福韋酯。
本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/span>
10mg*14片
一項48例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評估認為與藥物有關(guān)的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實驗室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少），任何單個不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應為1例自發(fā)流產(chǎn)。 在兩項針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯1mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關(guān)的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯1 mg組觀察到的實驗室結(jié)果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯1 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了最長達19周的治療，療程的中位數(shù)為49周。在腎功能良好的患者中，治療組和對照組分別有4％和2％的患者在48周時觀察到血清肌酐較基線值增加≥ (greater than or equal to) .3 mg/dL。無1例患者在48周時血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) .5 mg/dL。在96周時，通過Kaplan-Meier估計值分析，分別有1%和2%使用阿德福韋酯的患者血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) .3 mg/dL和≥ (greater than or equal to) .5 mg/dL（在48周以后無安慰劑對照）。在492例患者中，29例患者發(fā)生血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) .3 mg/dL，其中2例在繼續(xù)治療后血清肌酐值下降（較基線增加≤ (smaller than or equal to) .2 mg/dL），8例保持不變，1例在停止治療后下降。停用阿德福韋酯1 mg治療后，曾發(fā)現(xiàn)有肝炎加重的臨床和實驗室證據(jù)。停藥后對患者隨訪6個月，阿德福韋酯1 mg治療組患者在停藥后ALT升高的發(fā)生率高于安慰劑組。停藥后的這些ALT反跳通常為自限性，尚無證據(jù)顯示其與臨床或?qū)嶒炇易C實的失代償性肝病有關(guān)。在一項開放的研究中，接受阿德福韋酯治療的肝移植前和移植后的患者中最常見不良事件（報告率≥ (greater than or equal to) 2%的）包括 ：全身 ：乏力、頭痛、發(fā)熱。消化系統(tǒng) ：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、肝衰竭。代謝及營養(yǎng) ：ALT和AST升高、肝功能異常。呼吸系統(tǒng) ：咳嗽增加、咽炎、鼻竇炎。皮膚及皮下組織 ：瘙癢、皮疹。泌尿生殖系統(tǒng) ：肌酐升高、腎功能不全、腎衰竭。這些患者多有一定程度的基礎腎功能不全或在治療期間導致腎功能不全的危險因素。
患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下用本品治療。成人(18-65歲) 對于腎臟功能正常的患者，的推薦劑量為每日1次，每次10 mg ，飯前或飯后口服均可。本適應癥主要根據(jù)48周臨床試驗結(jié)果。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。治療療效與長期臨床預后（例如肝細胞肝癌或失代償性肝硬化）之間關(guān)系尚未確定。 患者應當定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。下列情況可以考慮停藥 根據(jù)拉米夫定的治療經(jīng)驗，HBeAg陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療6個月，檢測確認療效鞏固，可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換或失去療效停藥。停藥時須權(quán)衡利弊。應當由有經(jīng)驗的醫(yī)生對患者進行嚴密監(jiān)測。 在治療過程中發(fā)生失代償肝病或肝硬化失代償?shù)幕颊?，不推薦停藥。腎功能損害的患者 阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。
已知對阿德福韋、阿德福韋酯或阿德福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者禁用。
使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實驗室指標。需要時應恢復乙型肝炎的治療。國外臨床試驗中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內(nèi)。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復制。在對肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU增加。盡管大多數(shù)事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測。
生育能力 動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響（見【藥理毒理】-臨床前安全性資料）。妊娠妊娠分類C 阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性（見【藥理毒理】-臨床前安全性資料）。阿德福韋酯口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權(quán)衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫，以防止新生兒感染HBV。因為對發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。哺乳期 目前還不知道阿德福韋酯是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。
本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確（見【注意事項】-其它），阿德福韋不宜用于兒童和青少年。
本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確（見【注意事項】-其它），老年患者接受本品應注意，這是因為老年患者心腎功能減退，且合并疾病和同時服用其他藥的發(fā)生頻度較高。
阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時（＞4倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP45酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導CYP45酶。根據(jù)體外實驗的結(jié)果和阿德福韋腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP45介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。 阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄（見【藥代動力學】-消除）。除布洛芬、拉米夫定、對乙酰氨基酚、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋DF外，尚未評估1mg阿德福韋酯與其他經(jīng)腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。 1 mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。1 mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。阿德福韋酯不改變拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、對乙酰氨基酚和布洛芬的藥代動力學。當阿德福韋酯與拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和對乙酰氨基酚同時使用，阿德福韋酯的藥代動力學未發(fā)生改變。當阿德福韋酯與布洛芬（8mg，1日3次）同時使用，阿德福韋酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加。該增加似乎由于口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。
藥效學特征作用機制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和.97μM?？共《净钚裕?通過轉(zhuǎn)染HBV的人類干細胞瘤細胞系確定阿德福韋體外抑制5%病毒DNA復制的濃度（IC5）為.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。交叉耐藥性： 在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_18M，rtM24I，rtM24V，rtL18M + rtM24V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log1拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究： 在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（1mg/天）下的3～1倍。遺傳毒性： 在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結(jié)果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結(jié)果為陰性。生殖毒性： 當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量1mg/天下的23和4倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。致癌性： 小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的1倍和4倍時，未見致癌作用。
吸收 阿德福韋酯，即阿德福韋二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韋的前體藥物。口服本品1mg后阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品1mg后達到血藥峰濃度（Cmax）的中位數(shù)時間為1.75小時（范圍：.58-4.小時）。Cmax的中位數(shù)為幾何平均值16.7（9.66-3.56）ng/ml，AUC的中位數(shù)為24.4（19.75-356.5）ng/ml。食物對口服吸收的影響 v 阿德福韋酯1mg與食物一起服用時，阿德福韋的全身暴露量不受影響。分布 臨床前研究表明，口服阿德福韋酯后，阿德福韋在大多數(shù)組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。體外研究中阿德福韋濃度范圍在.1到25ug/ml內(nèi)時，與人血清蛋白的結(jié)合率≤4%。靜脈給藥1.或3.m/kg/天后的穩(wěn)態(tài)分布容積分別為392±75和352±9ml/kg。代謝 口服給藥后，阿德福韋酯迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度遠高于體內(nèi)濃度的情況下（大于4倍），阿德福韋不抑制下列任何一種人類CYP45同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的底物。根據(jù)體外實驗結(jié)果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過CYP45介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性較小。消除 阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌經(jīng)腎臟排泄。阿德福韋酯1mg多次給藥后，24小時后尿中可以回收到給藥劑量的45%。血漿中的阿德福韋濃度以雙指數(shù)的方式降低，終末消除半衰期的中位數(shù)為7.22小時（4.72-1.7小時）。線性/非線性 阿德福韋酯用藥劑量在1-6mg范圍內(nèi)時，其藥代動力學參數(shù)與用藥劑量成正比且不受多次給藥的影響。
密封。
24個月
