鹽酸厄洛替尼片
鹽酸厄洛替尼片
Yan Suan E Luo Ti Ni Pian
國藥準(zhǔn)字J20170030
化學(xué)藥品
上海羅氏制藥有限公司
處方藥
本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。
本品可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。本適應(yīng)癥是基于前述國外一項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果得出。對(duì)于中國人非小細(xì)胞肺癌二線治療的療效尚待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。兩個(gè)多中心安慰劑對(duì)照隨機(jī)的Ⅲ期試驗(yàn)中一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果顯示在鉑類為基礎(chǔ)的化療（卡鉑+紫杉醇;或者吉西他濱+順鉑）同時(shí)服用厄洛替尼無臨床受益，因此不推薦用于上述情況的一線治療。
150mg*7片
安全性資料來自國外856例厄洛替尼單藥治療的癌癥患者，308例接受厄洛替尼100或150mg聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼與化療同時(shí)治療的患者。服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實(shí)體腫瘤的患者中有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件，包括致命的事件。
對(duì)本品及成份過敏者禁用。
警告-肺臟毒性）。腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴(yán)重腹瀉洛哌丁胺無效或出現(xiàn)脫水的患者需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。如果必須減量，厄洛替尼應(yīng)該每次減少50mg。同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等藥物時(shí)應(yīng)考慮劑量減量，否則可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。治療前使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減少厄洛替尼 AUC的2/3。應(yīng)考慮使用無CYP3A4誘導(dǎo)活性的其他可替代治療。如果沒有可替代的治療，應(yīng)考慮高于150mg的厄洛替尼的劑量。如果厄洛替尼的劑量上調(diào)了，則停止利福平或其他誘導(dǎo)劑時(shí)劑量應(yīng)減少。其他CYP3A4誘導(dǎo)劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草，如果可能也應(yīng)避免使用這些藥物（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。厄洛替尼的清除在肝臟代謝和膽道分泌。因此厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能障礙的患者。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)考慮厄洛替尼減量或暫停（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群-肝功能異?；颊?，【注意事項(xiàng)】肝功能異常患者和【不良反應(yīng)】）。
妊娠D類。未在妊娠婦女中進(jìn)行厄洛替尼的充分、對(duì)照性研究。生育期婦女服用厄洛替尼期間應(yīng)避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應(yīng)充分避孕。只有認(rèn)為母親的受益大于對(duì)胎兒的危害妊娠女性才能繼續(xù)治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應(yīng)了解對(duì)胎兒的潛在危害和可能導(dǎo)致流產(chǎn)。不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因?yàn)樵S多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對(duì)嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時(shí)避免哺乳。
未在兒童中進(jìn)行厄洛替尼的有效性和安全性研究。
參加NSCLC隨機(jī)試驗(yàn)的總?cè)巳褐校?2%的患者小于65歲，而38%的患者為65歲以上。在兩個(gè)年齡組中都可獲得生存受益（參見【藥理毒理】臨床試驗(yàn)）。在胰腺癌試驗(yàn)中，53%的患者小于65歲，而47%的患者為65歲以上。年輕或老年患者之間未見有意義的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)差異。因此推薦對(duì)老年患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
厄洛替尼的清除在肝臟代謝和膽道分泌。因此厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能障礙的患者。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)考慮厄洛替尼減量或暫停（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群-肝功能異?；颊?，【注意事項(xiàng)】肝功能異常患者和【不良反應(yīng)】）。
厄洛替尼是表皮生長因子受體 (EGFR) /人表皮生長因子受體Ⅰ (也稱為HER1) 的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在非臨床...
厄洛替尼是表皮生長因子受體 (EGFR) /人表皮生長因子受體Ⅰ (也稱為HER1) 的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珽FGF磷酸化的抑制可引起細(xì)胞生長停滯和/或細(xì)胞死亡。
毒理研究: 慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示，至少在一種動(dòng)物種屬中出現(xiàn)了角膜病變 (萎縮，潰瘍) ，皮膚病變 (濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛) ，卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴(kuò)張，和胃腸道反應(yīng) (延遲的胃排空和腹瀉...
慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示，至少在一種動(dòng)物種屬中出現(xiàn)了角膜病變 (萎縮，潰瘍) ，皮膚病變 (濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛) ，卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴(kuò)張，和胃腸道反應(yīng) (延遲的胃排空和腹瀉) 。紅細(xì)胞參數(shù)下降，白細(xì)胞參數(shù) (主要為嗜中性粒細(xì)胞) 增加。出現(xiàn)了用藥相關(guān)的ALT、AST和膽紅素升高。上述反應(yīng)均發(fā)生在臨床的藥物暴露水平之下。
厄洛替尼在UV照射下有輕微光毒性。在一系列體外實(shí)驗(yàn) (細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變) 和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。
根據(jù)厄洛替尼的作用模式認(rèn)為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在遺傳毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經(jīng)開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。
生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示出現(xiàn)了生殖發(fā)育毒性 (如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生長減緩和存活下降) ，但未見致畸性和對(duì)生育力有影響。這些反應(yīng)均發(fā)生在臨床治療的有關(guān)濃度。
當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度 (每日150mg的AUC) 3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度 (根據(jù)AUC) 時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼 (根據(jù)mg/m2計(jì)算相當(dāng)于臨床劑量的0.3-0.7倍) 可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。
厄洛替尼是表皮生長因子受體 (EGFR) /人表皮生長因子受體Ⅰ (也稱為HER1) 的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珽FGF磷酸化的抑制可引起細(xì)胞生長停滯和/或細(xì)胞死亡。
毒理研究: 慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示，至少在一種動(dòng)物種屬中出現(xiàn)了角膜病變 (萎縮，潰瘍) ，皮膚病變 (濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛) ，卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴(kuò)張，和胃腸道反應(yīng) (延遲的胃排空和腹瀉...
慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示，至少在一種動(dòng)物種屬中出現(xiàn)了角膜病變 (萎縮，潰瘍) ，皮膚病變 (濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛) ，卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴(kuò)張，和胃腸道反應(yīng) (延遲的胃排空和腹瀉) 。紅細(xì)胞參數(shù)下降，白細(xì)胞參數(shù) (主要為嗜中性粒細(xì)胞) 增加。出現(xiàn)了用藥相關(guān)的ALT、AST和膽紅素升高。上述反應(yīng)均發(fā)生在臨床的藥物暴露水平之下。
厄洛替尼在UV照射下有輕微光毒性。在一系列體外實(shí)驗(yàn) (細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變) 和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。
根據(jù)厄洛替尼的作用模式認(rèn)為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在遺傳毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經(jīng)開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。
生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示出現(xiàn)了生殖發(fā)育毒性 (如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生長減緩和存活下降) ，但未見致畸性和對(duì)生育力有影響。這些反應(yīng)均發(fā)生在臨床治療的有關(guān)濃度。
當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度 (每日150mg的AUC) 3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度 (根據(jù)AUC) 時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼 (根據(jù)mg/m2計(jì)算相當(dāng)于臨床劑量的0.3-0.7倍) 可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。
尚缺乏在中國人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)。以下資料來自國外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60%吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100%。半衰期大約為36小時(shí)，主要通過CYP3A4代謝清除，另有小部分通過CYP1A2代謝。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100%。吸收后大約93%厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。代謝和清除體外細(xì)胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝?？诜?00mg劑量后，可以回收到91%的藥物，其中在糞便中為83%（1%劑量為原形），尿液中為8%（0.3%劑量為原形）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7～8天。清除率與年齡之間無明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24%。特殊人群肝功能異?；颊叨蚵逄婺嶂饕诟闻K清除。目前無肝功能異?；蚋闻K轉(zhuǎn)移對(duì)厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)影響的資料。（參見【注意事項(xiàng)】－肝功能異?；颊?，【不良反應(yīng)】和【用法用量】－劑量調(diào)整）。腎功能異?；颊邌蝿┙o藥后尿中分泌少于9%。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。相互作用厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝，因此推測CYP3A4的抑制劑會(huì)使其暴露增加。與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的AUC提高了2/3（見【藥物相互作用】、【用法用量】中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼的AUC下降2/3（見【藥物相互作用】和【用法用量】中的劑量調(diào)整部分）。在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒有發(fā)生顯著的相互影響。
25℃保存。15～30℃之間亦可接受。藥品應(yīng)放于小孩接觸不到處。
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