鹽酸托莫西汀膠囊
鹽酸托莫西汀膠囊
Yan Suan Tuo Mo Xi Ting Jiao Nang
H20160109
化學(xué)藥品
LILLY DEL CARIBE Inc,美國
處方藥
本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色粉末，囊殼為乳白色。
本品主要成分為鹽酸托莫西汀。 化學(xué)名：（ -） -N-甲基 -3-苯基 -3- （ o -甲苯氧基） -丙胺鹽酸鹽。 結(jié)構(gòu)式： 分子式：C17H21NO·HCl 分子量：291.82。
用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD) 。
10mg*7粒
鹽酸托莫西汀已經(jīng)在2067名ADHD的兒童或青少年和270名ADHD的成人中進(jìn)行了臨床研究。在ADHD臨床試驗(yàn)中，169名患者的治療時(shí)間超過1 年，526名患者的治療時(shí)間超過6個(gè)月。下表的數(shù)據(jù)和內(nèi)容不適于在一般的醫(yī)療實(shí)踐中預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生率，因?yàn)榛颊叩奶攸c(diǎn)和其它因素與臨床試驗(yàn)中的不同。同樣，所引用的不良反應(yīng)的發(fā)生率也不能與使用其他治療方法、手段或眼瞼的臨床研究的數(shù)據(jù)相比較。所引用的數(shù)據(jù)為處方醫(yī)生估計(jì)藥物和非藥物因素對(duì)研究人群中不良事件發(fā)生率的相對(duì)影響提供一些基礎(chǔ)。兒童和青少年臨床試驗(yàn) ：在兒童和青少年研究中，因不良時(shí)間中止治療的原因 - 在短期兒童和青少年安慰劑對(duì)照研究中，有3.5%（15/427）在托莫西汀治療組和1.4%（4/294）在安慰劑組患者因不良事件中止了治療。在所有的研究中（包括開放和長(zhǎng)期研究），5%的強(qiáng)代謝（EM）患者和7%的弱代謝（PM）患者因?yàn)椴涣际录兄沽搜芯?。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1 個(gè)以上的患者中止治療的原因?yàn)楣粜袨椋?.5%，N=2），易激惹（0.5%，N=2），嗜睡（0.5%，N=2）和嘔吐（0.5%，N=2）。在兒童和青少年短期安慰。
初始治療：
體重不足70公斤的兒童和青少年用量：開始時(shí)，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。對(duì)兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個(gè)劑量。體重超過70公斤的兒童、青少年用量：開始時(shí)，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。在繼續(xù)使用2-4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會(huì)增加療效。對(duì)體重超過70kg的兒童和青少年，每日最大推薦總劑量為100mg。
維持/長(zhǎng)期治療：
還沒有對(duì)照試驗(yàn)的資料提示ADHD患者應(yīng)使用多長(zhǎng)時(shí)間的鹽酸托莫西汀。不過通常認(rèn)為，ADHD可能需要長(zhǎng)期的藥物治療。如果醫(yī)生選擇長(zhǎng)期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期再評(píng)價(jià)長(zhǎng)期治療對(duì)患者的有效性。
一般用藥須知：
鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服。尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)：伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量（對(duì)不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25%（見藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)下特殊人群）。與強(qiáng)CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用的劑量調(diào)節(jié)：服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童、青少年和成年人，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。停止治療時(shí)，不需逐漸減量。
注意缺陷/多動(dòng)障礙的診斷等問題：
鹽酸托莫西汀治療DHD的療效已經(jīng)在2項(xiàng)針對(duì)兒童的安慰劑對(duì)照研究、2項(xiàng)針對(duì)兒童和青少年的安慰劑對(duì)照研究和2項(xiàng)針對(duì)成人的安慰劑對(duì)照研究獲得驗(yàn)證。所有試驗(yàn)中的患者均符合DSM-IV中ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ADHD(DSM-Ⅳ)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動(dòng)-沖動(dòng)或注意力不集中癥狀并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個(gè)體的常見表現(xiàn)更嚴(yán)重。必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在2個(gè)或以上的場(chǎng)所，如學(xué)校（或單位）和家中。癥狀必須不是源于其他精神疾病。對(duì)于精力不集中型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：缺少對(duì)細(xì)節(jié)的注意，粗心所致的錯(cuò)誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽講、不能堅(jiān)持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動(dòng)的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對(duì)于多動(dòng)-沖動(dòng)型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開座位、非適當(dāng)?shù)呐?攀登、難于進(jìn)行安靜活動(dòng)、不能安靜、多動(dòng)、多話插嘴、不能等待（難于遵守秩序）、干擾他人。對(duì)于混合型，應(yīng)符合注意力不集中和多動(dòng)-沖動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。
診斷注意點(diǎn)：
關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒有單獨(dú)的診斷性測(cè)試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會(huì)的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù)DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。
綜合治療計(jì)劃的需要：
對(duì)于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計(jì)劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法（心理的、教育的、社會(huì)的）。對(duì)于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療術(shù)適用于ADHD癥狀繼發(fā)予環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾?。òň癫。┑幕颊?。對(duì)于被診斷為該病的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾?，心里社?huì)干預(yù)常有幫助。當(dāng)單獨(dú)的治療方法不充分時(shí)，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時(shí)間和程度對(duì)其進(jìn)行藥物治療。
長(zhǎng)期用藥：尚無鹽酸托莫西汀在兒童/青少年（超過9周）和成人ADHD（超過10周）治療中長(zhǎng)期療效的對(duì)照研究數(shù)據(jù)。因此，醫(yī)生應(yīng)定期對(duì)每個(gè)患者長(zhǎng)期甩藥的療效進(jìn)行再評(píng)價(jià)。
體重不足70公斤的兒童和青少年用量：開始時(shí)，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。對(duì)兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個(gè)劑量。體重超過70公斤的兒童、青少年用量：開始時(shí)，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。在繼續(xù)使用2-4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會(huì)增加療效。對(duì)體重超過70kg的兒童和青少年，每日最大推薦總劑量為100mg。
維持/長(zhǎng)期治療：
還沒有對(duì)照試驗(yàn)的資料提示ADHD患者應(yīng)使用多長(zhǎng)時(shí)間的鹽酸托莫西汀。不過通常認(rèn)為，ADHD可能需要長(zhǎng)期的藥物治療。如果醫(yī)生選擇長(zhǎng)期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期再評(píng)價(jià)長(zhǎng)期治療對(duì)患者的有效性。
一般用藥須知：
鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服。尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)：伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量（對(duì)不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25%（見藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)下特殊人群）。與強(qiáng)CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用的劑量調(diào)節(jié)：服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童、青少年和成年人，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。停止治療時(shí)，不需逐漸減量。
注意缺陷/多動(dòng)障礙的診斷等問題：
鹽酸托莫西汀治療DHD的療效已經(jīng)在2項(xiàng)針對(duì)兒童的安慰劑對(duì)照研究、2項(xiàng)針對(duì)兒童和青少年的安慰劑對(duì)照研究和2項(xiàng)針對(duì)成人的安慰劑對(duì)照研究獲得驗(yàn)證。所有試驗(yàn)中的患者均符合DSM-IV中ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ADHD(DSM-Ⅳ)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動(dòng)-沖動(dòng)或注意力不集中癥狀并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個(gè)體的常見表現(xiàn)更嚴(yán)重。必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在2個(gè)或以上的場(chǎng)所，如學(xué)校（或單位）和家中。癥狀必須不是源于其他精神疾病。對(duì)于精力不集中型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：缺少對(duì)細(xì)節(jié)的注意，粗心所致的錯(cuò)誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽講、不能堅(jiān)持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動(dòng)的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對(duì)于多動(dòng)-沖動(dòng)型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開座位、非適當(dāng)?shù)呐?攀登、難于進(jìn)行安靜活動(dòng)、不能安靜、多動(dòng)、多話插嘴、不能等待（難于遵守秩序）、干擾他人。對(duì)于混合型，應(yīng)符合注意力不集中和多動(dòng)-沖動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。
診斷注意點(diǎn)：
關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒有單獨(dú)的診斷性測(cè)試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會(huì)的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù)DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。
綜合治療計(jì)劃的需要：
對(duì)于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計(jì)劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法（心理的、教育的、社會(huì)的）。對(duì)于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療術(shù)適用于ADHD癥狀繼發(fā)予環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾?。òň癫。┑幕颊?。對(duì)于被診斷為該病的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾?，心里社?huì)干預(yù)常有幫助。當(dāng)單獨(dú)的治療方法不充分時(shí)，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時(shí)間和程度對(duì)其進(jìn)行藥物治療。
長(zhǎng)期用藥：尚無鹽酸托莫西汀在兒童/青少年（超過9周）和成人ADHD（超過10周）治療中長(zhǎng)期療效的對(duì)照研究數(shù)據(jù)。因此，醫(yī)生應(yīng)定期對(duì)每個(gè)患者長(zhǎng)期甩藥的療效進(jìn)行再評(píng)價(jià)。
過敏 ：鹽酸托莫西汀禁用于已知對(duì)托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成分過敏的患者 （見警告）。單胺氧化酶抑制劑（MAOI）：鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI 兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀2周內(nèi)開始。已有報(bào)道稱，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴(yán)重的、有時(shí)會(huì)致命的反應(yīng)（包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動(dòng)，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現(xiàn)出類似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點(diǎn)。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)使用或清洗期過短時(shí)發(fā)生。狹角性青光眼 ：在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴(kuò)大的危險(xiǎn)有關(guān)，因此，本品不推薦在患有狹角性青光眼的患者中使用。
對(duì)血壓和心率的影響 - 因?yàn)辂}酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動(dòng)過速或心血管或腦血管的疾病患者應(yīng)注意。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時(shí)和治療中應(yīng)定期測(cè)量脈搏和血壓。在兒科安慰劑對(duì)照研究中，相對(duì)于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者出現(xiàn)平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最終研究觀察中，相對(duì)于安慰劑組0.5%（?04），3.6%（12/335）接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。沒有兒科病例超過1次出現(xiàn)心率增快至少25次/分鐘和心率至少在110次/分鐘。相對(duì)于安慰劑組的0.5%（?07），心動(dòng)過速被認(rèn)為是這些兒科患者的1.5%（5 /340）的不良事件。平均的心率增快在強(qiáng)代謝（EM）患者為6.7次/分種，在弱代謝（PM）患者中為10.4次/分鐘。與安慰劑組相比，接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者的收縮壓和舒張壓平均增高1.5 mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，相對(duì)于安慰劑組的3.0%（6/197），6.8%（22/324）接受鹽酸托莫西汀的兒科患者具有高收縮壓。相對(duì)于安慰劑組的3.6%（7/197），高收縮壓在接受鹽酸托莫西汀治療。
沒有充分的和規(guī)范的對(duì)照研究在孕婦中進(jìn)行。鹽酸托莫西汀不應(yīng)在妊娠期使用，除非潛在的對(duì)于胎兒的利益大于潛在的危險(xiǎn)性。
任何人考慮在兒童或青少年中使用鹽酸托莫西汀膠囊，必須對(duì)其使用的風(fēng)險(xiǎn)和臨床的需要進(jìn)行權(quán)衡（參見關(guān)于自殺觀念的警告項(xiàng)以及各種警告）。 鹽酸托莫西汀對(duì)年齡小于6歲的兒科患者的安全性和療效尚未確定。尚未對(duì)鹽酸托莫西汀治療9周以上的療效和1年以上的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
在老年患者中的安全性和療效尚未確定。
舒喘靈 - 給予正在系統(tǒng)給藥（口服或靜脈注射）舒喘靈（或其他β2激動(dòng)劑）的患者鹽酸托莫西汀需要注意，因?yàn)槭娲`可能導(dǎo)致心率加快和血壓升高。舒喘靈（600 ug靜脈注射2小時(shí)以上）降低心率的增快和血壓。托莫西?。?0 mg每日2次服用5天）可加強(qiáng)這些作用，在聯(lián)合使用舒喘靈和托莫西汀的初期最明顯。 CYP 2D6活性和托莫西汀血漿濃度 - 托莫西汀主要通過CYP2D6途徑代謝為4-羥基托莫西汀。在EM中，CYP2D6抑制劑增高托莫西汀穩(wěn)態(tài)濃度，使與在PM的表現(xiàn)相近。在EM中，當(dāng)聯(lián)合使用CYP2D6抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁時(shí)，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量（見[注意事項(xiàng)]下藥物相互作用）。在體外研究中顯示，在PM中聯(lián)合使用細(xì)胞色素P450抑制劑不會(huì)提高托莫西汀的血漿濃度。 托莫西汀對(duì)P450酶的影響 - 托莫西汀不會(huì)產(chǎn)生具有臨床意義的對(duì)P450酶的抑制或削弱，包括CYP 1A2、CYP 3A、CYP 2D6和CYP 2C9。 CYP 2D6抑制劑 - 在EM中，選擇性的CYP 2D6抑制劑使穩(wěn)態(tài)血漿濃度與PM相近。在個(gè)別聯(lián)合使用帕羅西汀或氟西汀的EM中。
未進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)且無可供參考數(shù)據(jù)。
本品口服吸收迅速，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1～2小時(shí)。成人高脂飲食試驗(yàn)表明，食物不會(huì)影響本品的絕對(duì)生物利用度，但可以降低吸收速度，使峰濃度（Cmax）下降約37％，達(dá)峰時(shí)間（tmax）延遲約3小時(shí)。本品在治療劑量時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率約為98％，主要與血漿蛋白結(jié)合；表觀分布容積（Vc）為0.85升/千克，表明其主要分布于體液中。體內(nèi)藥物經(jīng)過肝微粒體細(xì)胞色素酶P4502D6（CYP2D6）代謝生成4－羥基托莫西汀，血藥濃度約為原藥的1％。代謝產(chǎn)物4－羥基托莫西汀的藥理活性與原藥相似。本品在飯前或飯后服用，平均血漿清除率（K）為5.83毫升/分，半衰期（t1/2）為5.2小時(shí)?？诜o藥后僅3％以原形藥物排除體外，大于80％的藥物以葡萄糖苷的形式經(jīng)腎隨尿液排泄，約17％的藥物經(jīng)消化道隨糞便排泄。
室溫保存。
36
