阿折地平片
國(guó)藥準(zhǔn)字H20120059
化學(xué)藥品
正大青春寶藥業(yè)有限公司(國(guó)產(chǎn))
處方藥
本品主要活性成份為:阿折地平。
本品適用于治療高血壓癥,可單獨(dú)使用,也可與其他抗高血壓藥物合用.
8mg
1.阿折地平在日本的臨床研究提示,在總共1103例患者中共有159例（占14.4%）出現(xiàn)不良反應(yīng)（自覺(jué)癥狀以及臨床檢查值異常）.在83例65歲以上老年患者中有48例出現(xiàn)不良反應(yīng)（占12.5%）.在日本上市后的第4次安全性定期報(bào)告中,使用結(jié)果顯示:5146例患者中有182例出現(xiàn)不良反應(yīng)（包括臨床檢查值異常）（占3.5%）.|2.不良反應(yīng)種類(發(fā)生頻率0.1~1%以下):|(1)過(guò)敏:皮疹,瘙癢.|(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng):頭痛?頭重、打顫、眩暈.|(3)消化系統(tǒng):胃部不適、惡心 |(4)循環(huán)系統(tǒng):驚悸、發(fā)燒、倦怠感、面部潮紅.|(5)血液:肝臟ALT(GPT)、AST(GOT)、LDH、γ-GTP等升高、肝功能異常、ALP升高總膽紅素升高.|(6) 腎臟:BUN升高.(6) 其他尿酸、總膽固醇、CK(CPK)、鉀升高鉀低下、尿內(nèi)結(jié)晶增加、浮腫.|3.不良反應(yīng)種類(發(fā)生頻率0.1%以下):|(1)便秘、腹痛|(2)血液:嗜酸細(xì)胞增多|(3)肝臟:總膽紅素升高
1.早餐后口服,一日一次。|2.成人的初始劑量為8mg每日一次,最大劑量為16mg每日一次。|3.劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行。一般的劑量調(diào)整應(yīng)在7~14天后開(kāi)始進(jìn)行。
1.妊娠或可能妊娠的婦女。|2.對(duì)本品有過(guò)敏史的患者|3.正在使用唑類抗真菌劑（伊曲康唑?咪康唑等）?HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋?沙奎那韋?茚地那韋）的患者。
1.慎用:|(1)嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)慎用(因本品在肝臟中代謝)。|(2)嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)慎用(一般情況下,嚴(yán)重腎功能不全的患者伴隨降壓可能會(huì)導(dǎo)致腎功能減退)。|(3)老年患者(見(jiàn)“老年用藥”)。|2.重點(diǎn)注意事項(xiàng)|(1)據(jù)報(bào)道,突然停用鈣拮抗劑時(shí)會(huì)使高血壓病情加劇,停用本品時(shí),應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)和密切觀察下,緩慢減量直至安全停藥。|(2)給予本品時(shí),很少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)血壓過(guò)低,在此情形下應(yīng)采取減量或停藥等適當(dāng)?shù)拇胧?。|(3)因降壓作用可能會(huì)出現(xiàn)頭暈,因此高空作業(yè)?車輛駕駛?操作危險(xiǎn)機(jī)械時(shí)應(yīng)予注意。|3.其他注意事項(xiàng)在服用本品并施行CAPD(持續(xù)不臥床腹膜透析)的患者,若透析排液出現(xiàn)白色混濁,應(yīng)注意鑒別可能的腹膜炎等。
1.妊娠及可能妊娠的婦女禁用。|2.哺乳期婦女最好避免使用本品,如必須使用應(yīng)停止哺乳。
對(duì)出生時(shí)低體重兒?新生兒?乳兒?嬰幼兒使用時(shí)的安全性尚不明確（無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)）。
老年患者使用本品時(shí),應(yīng)從8mg或更低劑量開(kāi)始給藥,在給藥過(guò)程中密切觀察,慎重給藥。
本品主要被肝細(xì)胞色素酶P450,A4（CYP3A4）代謝。|1.合用禁忌（禁止合用）|(1)唑類抗真菌劑（伊曲康唑(Itraconazole)?咪康唑(Miconazole)）:據(jù)報(bào)道,與伊曲康唑合用后本品的AUC值升高至2.8倍。這些藥物抑制CYP3A4,降低本品的清除率。|(2) HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋?沙奎那韋?茚地那韋）:合用時(shí)可能增強(qiáng)本品的作用。這些藥物抑制CYP3A4,降低本品的清除率。|2. 慎重合用（合用時(shí)應(yīng)予注意）|(1)其他降壓藥:可能出現(xiàn)過(guò)度降壓,必要時(shí)應(yīng)減量服用其他降壓藥或本品。因與作用機(jī)制不同的藥物合用,使藥理作用增強(qiáng)。|(2) 地高辛:據(jù)報(bào)道,合用后地高辛的Cmax升高至1.5倍,AUC升高至1.3倍,必要時(shí),地高辛應(yīng)減量使用。由于阻礙地高辛從腎(腎小管分泌)以及從腎外的排泄。|(3)西咪替丁?甲磺酸依麥替尼布?甲磺酸地拉韋定(Delavirdine Mesilate)?大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?紅霉素?克拉霉素等:合用時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)本品的作用,必要時(shí)可減小本品的劑量或停止使用這些藥物。這些藥物抑制CYP2A4,降低本品的清除率。|(4)辛伐他汀:據(jù)報(bào)道,合用時(shí)辛伐他汀的AUC升高至2倍,必要時(shí)應(yīng)停止使用本品或辛伐他汀。這些藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A4,降低相互的清除率。腎功能障礙患者尤應(yīng)注意。|(5)環(huán)孢霉素:合用時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)本品或這些藥物的作用,必要時(shí)應(yīng)停止使用本品或這些藥物。|(6)苯二氨卓類藥物?安定?咪達(dá)唑?三唑苯二氮?口服黃體?卵泡激素類?口服避孕藥等:合用時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)本品或這些藥物的作用,必要時(shí)應(yīng)停止使用本品或這些藥物。這些藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP。A4,降低相互的清除率。|(7)枸櫞酸坦度螺酮:合用時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)本品的作用,必要時(shí)可減小本品的劑量或停止使用枸櫞酸坦度螺酮。通過(guò)5-羥色胺受體的中樞降壓作用進(jìn)一步增強(qiáng)降血壓作用。|(8)利福平?苯妥因?苯巴比妥:合用時(shí)可能減弱本品的作用。這些藥物的代謝酶誘導(dǎo)作用使本品的清除率增加|(9)葡萄汁:據(jù)報(bào)道葡萄汁可使本品的血中濃度增加,降壓作用增強(qiáng),故使用本品時(shí)注意不要飲用葡萄汁。葡萄汁中所含成份抑制CYP2A4酶對(duì)本品的代謝,降低本品的清除率。
阿折地平不受肝臟首過(guò)效應(yīng)的影響，降壓作用緩慢持久。|1.作用機(jī)制|本品為L(zhǎng)型鈣通道拮抗劑，通過(guò)擴(kuò)張血管降低血壓；在豬心臟微粒體受體結(jié)合試驗(yàn)中，對(duì)3H-尼群地平特異性結(jié)合的50%抑制濃度（IC50值）及抑制常數(shù)（Ki值）分別是3.1nM和2.1nM.|2.降壓作用|給高血壓模型動(dòng)物（高血壓自然發(fā)病大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠、腎性高血壓犬）單劑量口服0.1至1~3mg/kg本品，血壓呈劑量依賴性降低，作用緩慢且持久，與同類藥相比，本品對(duì)心率幾乎沒(méi)有影響。|高血壓自然發(fā)病大鼠及腎性高血壓犬重復(fù)經(jīng)口給藥有穩(wěn)定的降壓作用。|3.長(zhǎng)期給藥毒性|(1)大鼠給藥劑量0.3、1、3、10mg/kg，1日1次，持續(xù)經(jīng)口給藥12個(gè)月。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判斷最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為3mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的13.3倍）。|(2)犬給藥劑量1、3、10mg/kg，1日1次，持續(xù)經(jīng)口給藥12個(gè)月。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果判斷最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為1mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的4.38倍）。 |4.生殖毒性|(1)在妊娠前及妊娠初期給藥試驗(yàn)中，本品對(duì)親代大鼠的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量大于30mg/kg,對(duì)子代的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的43.8倍）。|(2)在器官形成期試驗(yàn)中，本品對(duì)大鼠親代以及子代一般毒性學(xué)的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg,對(duì)親代動(dòng)物生殖方面的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量大于30mg/kg.本品對(duì)兔親代一般毒性最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為30mg/kg（約相當(dāng)于人用最高劑量的133.2倍），對(duì)親代生殖以及子代的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量均大于100mg/kg.|(3)在圍產(chǎn)期及哺乳期試驗(yàn)中，本品對(duì)大鼠親代的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為3mg/kg,對(duì)子代的最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量為10mg/kg.|5.致突變|本品無(wú)致突變性。|6.致癌|本品無(wú)致癌作用。|7.光毒性及光敏性|本品無(wú)光毒性及光敏性。
國(guó)外藥代動(dòng)力學(xué)情況：|1.吸收|(1)健康成年男子6例口服8mg阿折地平片，1日1次，連續(xù)給藥7日，血漿中藥物達(dá)峰時(shí)間為2~3小時(shí)，半減期為19~23小時(shí)。給藥后24小時(shí)的血藥濃度從給藥第2日始大體呈一定數(shù)值，迅速到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)?？崭菇o藥時(shí)的Cmax及AUC0→∞與餐后給藥比較，分別為38%及69%.|(2)輕度、中度原發(fā)性高血壓患者6名，早餐后口服單劑量8mg阿折地平片，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3.7小時(shí)、Cmax為9.4ng/ml、半減期（一相）為6.1小時(shí)、AUC0→24為66.5ng?hr/mL,血漿中濃度與健康成人水平相同。在國(guó)外人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，輕、中度肝功能不全患者及健康者各8例，口服單劑量8mg的阿折地平片，血漿中藥物濃度的變化大致相同。|(3)伴有腎功能低下的高血壓患者6例（血清肌酸酐1.5~5.3mg/dL），早餐后給予阿折地平片8mg,1日1次，連續(xù)7日，給藥第1日及第7日的最高血藥濃度為8.6ng/mL和17.1ng/mL,Tmax分別為4.7和3.5小時(shí)，半減期為9.1和19.7小時(shí)，AUC0→∞分別為67.3 ng?hr/mL及154.5 ng?hr/mL,第7日的值顯著升高，給藥后24小時(shí)的血藥濃度大約從第6日以后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。|(4)老年高血壓患者5例（65~84歲），早餐后給予阿折地平片8mg,1日1次，連續(xù)7日。給藥第1日及第7日最高血藥濃度為15.8ng/mL和25.7ng/mL,血漿中藥物濃度的達(dá)峰時(shí)間分別為4.4小時(shí)及3.2小時(shí)，半減期分別為6.4小時(shí)和8.6小時(shí)，AUC0→24分別為107.0 ng?hr/mL和242.8 ng?hr/mL,第7日的最高血藥濃度、半減期及AUC0→24值顯著增大，給藥24小時(shí)后的血藥濃度至第7日后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。|2.血漿蛋白結(jié)合率|本品體外血漿蛋白結(jié)合率為90~91%,主要與淋巴蛋白的非特異性結(jié)合。|3.代謝|主要的代謝部位為小腸與肝臟，結(jié)構(gòu)中的二氫吡啶環(huán)被CYP3A4酶氧化。|4.排泄|在國(guó)外人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，健康成年男子4例，口服給予單劑量14C-阿折地平，至給藥后第7日，藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)尿排泄約26%,通過(guò)糞便排泄約63%.|因此，本品體外血漿蛋白結(jié)合率為90~91%,主要與淋巴蛋白非特異性結(jié)合。代謝部位為小腸與肝臟，主要代謝物為二氫吡啶環(huán)通過(guò)CYP3A4酶被氧化的產(chǎn)物。本品在尿及糞便中的排泄率分別為26%和63%.|據(jù)報(bào)道，在動(dòng)物試驗(yàn)中（大鼠）本品可進(jìn)入乳汁。|國(guó)內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)情況：|1.單劑量口服受試制劑（含阿折地平8mg、16mg）后Vd分別為1749±964.5L、2480±2212L,二種劑量的表觀分布容積相近；Tmax分別為2.8±1.2h、3.0±0.9h,說(shuō)明阿折地平口服吸收達(dá)峰速度較快，且二種劑量的達(dá)峰時(shí)間相近，CL分別為41.54±8.40L/h、36.4±10.9L/h,二種劑量的清除率相近；t1/2分別為22.8±2.4h、23.5±4.2h,二種劑量的消除半減期相近，與給藥劑量無(wú)關(guān)；MRT（0-96）分別為25.7±1.3h、26.2±2.2h,二種劑量的體內(nèi)平均滯留時(shí)間相近，Cmax分別為8.66±1.15μg/L、19.17±4.13μg/L,AUC（0-96）分別為186.2±46.7μg/L、429.1±145.4μg/L,說(shuō)明阿折地平體內(nèi)吸收程度（Cmax、AUC（0-96））有劑量依賴性。|2.多劑量口服阿折地平片（早一次，每次8mg）7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，估算的阿折地平穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cssmax為15.04±2.27μg/L,Tmax為2.4±0.9h,Cssmin為3.83±0.94μg/L,Cav為7.05±1.54μg/L,DF為1.62±0.26,AUCss（0-24）為169.19±36.87μg/L,與單劑量口服8mg阿折地平的AUC（0-96）值186.2±46.7μg/L接近。
遮光、密封、常溫（10~30℃）保存
24個(gè)月
