恩曲他濱
國(guó)藥準(zhǔn)字H20070095
化學(xué)藥品
四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司(國(guó)產(chǎn))
恩曲他濱。其化學(xué)名稱(chēng)為:(2R,5S)-5-氟-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫環(huán)-5-基)胞嘧啶。
1.與其它抗病毒藥物合用于成人HIV-1感染的治療?；颊邽槲唇?jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療和經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療病毒已被抑制者。
2.用于慢性乙型肝炎治療。
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1.臨床應(yīng)用中，接受恩曲他濱和其它抗病毒藥物治療，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉、惡心和皮疹，程度從輕到中等嚴(yán)重。約1%病人因以上原因中止服藥。
2.所有不良反應(yīng)發(fā)生頻率與對(duì)照組相當(dāng)，但皮膚色素沉著在恩曲他濱組略高，皮膚色素沉著以出現(xiàn)于手掌和或足底明顯，一般較輕，且不伴其他癥狀。
2.所有不良反應(yīng)發(fā)生頻率與對(duì)照組相當(dāng)，但皮膚色素沉著在恩曲他濱組略高，皮膚色素沉著以出現(xiàn)于手掌和或足底明顯，一般較輕，且不伴其他癥狀。
口服，遵醫(yī)囑用。
對(duì)過(guò)敏者禁用。
本品主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，腎功能不全者宜減量使用。
對(duì)幼兒或嬰兒可能有不利的影響，并通過(guò)乳汁分泌，因此，妊娠或準(zhǔn)備懷孕的婦女以及哺乳婦女慎用。
兒童不推薦應(yīng)用。
對(duì)老年人慎用。
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。
1.恩曲他濱為化學(xué)合成類(lèi)核苷胞嘧啶。其抗HIV-1的機(jī)制是通過(guò)體內(nèi)多步磷酸化，形成活性三磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，同時(shí)通過(guò)與天然的5-磷酸胞嘧啶競(jìng)爭(zhēng)性地滲入到病毒DNA合成的過(guò)程中，最終導(dǎo)致其DNA鏈合成中斷，其抗HBV的機(jī)制是由于HBV復(fù)制過(guò)程含有恩曲他濱的作用靶點(diǎn)，即逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β、ε和線粒體DNA聚合酶γ抑制活性弱。
2.體外抗病毒活性：
(1)體外進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和臨床抗HIV病毒株有淋巴母細(xì)胞系、MAGI-CCR5細(xì)胞系和周?chē)獑魏思?xì)胞中評(píng)估。50%抑制濃度（IC50）值范圍是0.0013-0.158μg/ml。在與核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）和蛋白酶抑制劑（PI）聯(lián)用的研究中，顯示有藥物協(xié)同作用，多數(shù)的合并用藥臨床研究還未進(jìn)行。
(2)體外試驗(yàn)顯示對(duì)HIV-1中A、C、D、E、F和G亞型有抗病毒活性（IC50值范圍是0.007-0.075μg/ml），對(duì)HIV-2型顯示有種屬特異的抑制活性（IC50值范圍是0.007-1.5μg/ml）。
3.耐藥性：
(1)挑選對(duì)恩曲他濱耐藥HIV病毒株，對(duì)其基因型進(jìn)行分析顯示其對(duì)恩曲他濱敏感性降低與HIV反轉(zhuǎn)錄酶基因密碼子184的突變相關(guān)，結(jié)果發(fā)生蛋氨酸被替換成纈氨酸或異亮氨酸（M184V/I）。
(2)耐藥HIV病毒株分離自接受恩曲他濱單一用藥或與其它抗病毒藥聯(lián)合用藥治療過(guò)的病人，一項(xiàng)臨床資料報(bào)道未接受治療病人組中37.5%顯示對(duì)恩曲他濱敏感性低，基因分析這些病毒株耐藥的原因?yàn)镠IV反轉(zhuǎn)錄酶基因M184V/I突變。
4.交叉耐藥性：
(1)一些核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）之間的交叉耐藥性已被認(rèn)可。
(2)對(duì)恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I）對(duì)拉米夫定和扎西他濱耐藥，但對(duì)阿巴卡韋、去羥肌苷、司他夫定、特洛福韋、齊多夫定和NNRTIs（地拉韋定、施多寧和奈韋拉平）仍敏感。
(3)分離自阿巴卡韋、去羥肌苷、特洛福韋和齊多夫定治療后的HIV-1病毒株含K65R突變顯示對(duì)恩曲他濱敏感性降低。
(4)對(duì)司他夫定和齊多夫定耐藥（含M41L、D67N、K70R、L210Y/F、K219Q/E突變），對(duì)去羥肌苷耐藥(L74V突變)病毒株仍對(duì)恩曲他濱敏感。
(5)含K103N突變HIV-1與NNRTI類(lèi)藥耐藥相關(guān)，對(duì)恩曲他濱敏感。
5.致突變：細(xì)菌回復(fù)致突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、小鼠淋巴增殖試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)未顯示基因毒性。
6.生殖毒理：
(1)雄性大鼠給予劑量相當(dāng)于人臨床給予日劑量200mg的暴露劑量（AUC），雌性小鼠給予劑量相當(dāng)于人臨床給予日劑量200mg的暴露劑量（AUC），對(duì)生育力未見(jiàn)影響，子代從出生前到性成熟期每日給予劑量的暴露量（AUC）相當(dāng)于人臨床劑量200mg的暴露量，小鼠子代生育能力正常。
(2)小鼠暴露劑量（AUC）在60倍人的劑量，兔暴露劑量（AUC）在120倍人的劑量，未見(jiàn)胚胎發(fā)育和畸形增加，在孕婦中未進(jìn)行充分和良好對(duì)照的研究。
(3)因?yàn)閯?dòng)物的生殖研究不常能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，只有在有明確需要時(shí)，本品才能用于孕婦。
2.體外抗病毒活性：
(1)體外進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和臨床抗HIV病毒株有淋巴母細(xì)胞系、MAGI-CCR5細(xì)胞系和周?chē)獑魏思?xì)胞中評(píng)估。50%抑制濃度（IC50）值范圍是0.0013-0.158μg/ml。在與核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）和蛋白酶抑制劑（PI）聯(lián)用的研究中，顯示有藥物協(xié)同作用，多數(shù)的合并用藥臨床研究還未進(jìn)行。
(2)體外試驗(yàn)顯示對(duì)HIV-1中A、C、D、E、F和G亞型有抗病毒活性（IC50值范圍是0.007-0.075μg/ml），對(duì)HIV-2型顯示有種屬特異的抑制活性（IC50值范圍是0.007-1.5μg/ml）。
3.耐藥性：
(1)挑選對(duì)恩曲他濱耐藥HIV病毒株，對(duì)其基因型進(jìn)行分析顯示其對(duì)恩曲他濱敏感性降低與HIV反轉(zhuǎn)錄酶基因密碼子184的突變相關(guān)，結(jié)果發(fā)生蛋氨酸被替換成纈氨酸或異亮氨酸（M184V/I）。
(2)耐藥HIV病毒株分離自接受恩曲他濱單一用藥或與其它抗病毒藥聯(lián)合用藥治療過(guò)的病人，一項(xiàng)臨床資料報(bào)道未接受治療病人組中37.5%顯示對(duì)恩曲他濱敏感性低，基因分析這些病毒株耐藥的原因?yàn)镠IV反轉(zhuǎn)錄酶基因M184V/I突變。
4.交叉耐藥性：
(1)一些核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）之間的交叉耐藥性已被認(rèn)可。
(2)對(duì)恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I）對(duì)拉米夫定和扎西他濱耐藥，但對(duì)阿巴卡韋、去羥肌苷、司他夫定、特洛福韋、齊多夫定和NNRTIs（地拉韋定、施多寧和奈韋拉平）仍敏感。
(3)分離自阿巴卡韋、去羥肌苷、特洛福韋和齊多夫定治療后的HIV-1病毒株含K65R突變顯示對(duì)恩曲他濱敏感性降低。
(4)對(duì)司他夫定和齊多夫定耐藥（含M41L、D67N、K70R、L210Y/F、K219Q/E突變），對(duì)去羥肌苷耐藥(L74V突變)病毒株仍對(duì)恩曲他濱敏感。
(5)含K103N突變HIV-1與NNRTI類(lèi)藥耐藥相關(guān)，對(duì)恩曲他濱敏感。
5.致突變：細(xì)菌回復(fù)致突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、小鼠淋巴增殖試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)未顯示基因毒性。
6.生殖毒理：
(1)雄性大鼠給予劑量相當(dāng)于人臨床給予日劑量200mg的暴露劑量（AUC），雌性小鼠給予劑量相當(dāng)于人臨床給予日劑量200mg的暴露劑量（AUC），對(duì)生育力未見(jiàn)影響，子代從出生前到性成熟期每日給予劑量的暴露量（AUC）相當(dāng)于人臨床劑量200mg的暴露量，小鼠子代生育能力正常。
(2)小鼠暴露劑量（AUC）在60倍人的劑量，兔暴露劑量（AUC）在120倍人的劑量，未見(jiàn)胚胎發(fā)育和畸形增加，在孕婦中未進(jìn)行充分和良好對(duì)照的研究。
(3)因?yàn)閯?dòng)物的生殖研究不常能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，只有在有明確需要時(shí)，本品才能用于孕婦。
藥動(dòng)學(xué)評(píng)估在健康志愿者和HIV感染個(gè)體中進(jìn)行。兩組人群中藥物代謝動(dòng)力學(xué)相似。
1.吸收：口服給藥吸收迅速，分布廣泛，給藥1-2小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值。20例HIV感染病人倍數(shù)劑量口服給藥，(平均值±SD)恩曲他濱血漿峰濃度(Cmax)為1.8±0.7μg/ml，24小時(shí)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）為10.0±3.1hr*μg/ml。給藥后24小時(shí)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度為0.09μg/ml。平均生物利用度為93%。倍數(shù)劑量給藥藥動(dòng)學(xué)與劑量(25-200mg)成比例。
2.分布：體外恩曲他濱與人血漿蛋白的結(jié)合率<4%，當(dāng)濃度超過(guò)0.02-200μg/ml范圍時(shí)以游離狀態(tài)存在。在峰濃度時(shí)，血漿與血液藥物濃度比率為1.0，精液與血漿藥物濃度比為4.0。
3.代謝：體外研究顯示恩曲他濱不是人類(lèi)CYP450酶抑制劑。服用14C標(biāo)記的恩曲他濱，以原形到達(dá)尿（86%）和便（14%）中。劑量的13%轉(zhuǎn)化成三種代謝物。其生物轉(zhuǎn)化包括硫基部分的氧化形成3’-亞砜非對(duì)映異構(gòu)體（9%），與葡萄糖醛酸結(jié)合形成2’-氧-葡萄糖苷酸（4%）。其它代謝物尚未確定。
4.排泄：恩曲他濱血漿半衰期約10小時(shí)。腎臟恩曲他濱清除率比血肌酐清除率大，推測(cè)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌途經(jīng)排出，可能有與其競(jìng)爭(zhēng)的經(jīng)腎排泄的物質(zhì)。
1.吸收：口服給藥吸收迅速，分布廣泛，給藥1-2小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值。20例HIV感染病人倍數(shù)劑量口服給藥，(平均值±SD)恩曲他濱血漿峰濃度(Cmax)為1.8±0.7μg/ml，24小時(shí)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）為10.0±3.1hr*μg/ml。給藥后24小時(shí)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度為0.09μg/ml。平均生物利用度為93%。倍數(shù)劑量給藥藥動(dòng)學(xué)與劑量(25-200mg)成比例。
2.分布：體外恩曲他濱與人血漿蛋白的結(jié)合率<4%，當(dāng)濃度超過(guò)0.02-200μg/ml范圍時(shí)以游離狀態(tài)存在。在峰濃度時(shí)，血漿與血液藥物濃度比率為1.0，精液與血漿藥物濃度比為4.0。
3.代謝：體外研究顯示恩曲他濱不是人類(lèi)CYP450酶抑制劑。服用14C標(biāo)記的恩曲他濱，以原形到達(dá)尿（86%）和便（14%）中。劑量的13%轉(zhuǎn)化成三種代謝物。其生物轉(zhuǎn)化包括硫基部分的氧化形成3’-亞砜非對(duì)映異構(gòu)體（9%），與葡萄糖醛酸結(jié)合形成2’-氧-葡萄糖苷酸（4%）。其它代謝物尚未確定。
4.排泄：恩曲他濱血漿半衰期約10小時(shí)。腎臟恩曲他濱清除率比血肌酐清除率大，推測(cè)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌途經(jīng)排出，可能有與其競(jìng)爭(zhēng)的經(jīng)腎排泄的物質(zhì)。
密封保存。
24個(gè)月
