非洛地平緩釋片(Ⅱ)
非洛地平緩釋片(Ⅱ)
FeiLuoDiPingHuanShiPian(Ⅱ)
國藥準(zhǔn)字H20040773
化學(xué)藥品
合肥立方制藥股份有限公司(國產(chǎn))
處方藥
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
非洛地平。
本品用于治療高血壓(可單獨使用或與其他抗高血壓藥物合并使用)。
5mg*10片
1.服用立方制藥 非洛地平緩釋片(Ⅱ)后常見的不良反應(yīng)是外周水腫（多發(fā)生在用藥后～周發(fā)生率與年齡和用藥劑量有關(guān)）頭痛和面部潮紅外周水腫通常程度較輕與年齡和給藥劑量有關(guān)還可見乏力熱感心悸惡心消化不良便秘眩暈感覺異常上呼吸道感染咳嗽流鼻涕噴嚏皮疹牙齦增生
2.發(fā)生率較低或與立方制藥 非洛地平緩釋片(Ⅱ)關(guān)系不確定的不良反應(yīng)有
(1)全身:胸痛面部水腫流感樣癥狀
(2)心血管:心肌梗塞低血壓暈厥心絞痛心律失常心動過速早搏
(3)胃腸道:腹痛腹瀉嘔吐口干脹氣返酸
(4)內(nèi)分泌:男性乳腺發(fā)育
(5)血液:貧血
(6)代謝:ALT (SGPT)升高
(7)骨骼肌:關(guān)節(jié)痛背痛腿痛足痛肌肉痛性痙攣肌痛臂痛膝痛髖痛
(8)精神神經(jīng)系統(tǒng):失眠抑郁焦慮障礙煩躁神經(jīng)過敏嗜睡性欲減退
(9)呼吸系統(tǒng):呼吸困難咽炎支氣管炎流行性感冒鼻竇炎鼻出血呼吸道感染
(10)皮膚:挫傷紅斑風(fēng)疹
(11)特殊感覺:視力障礙
(12)泌尿生殖系統(tǒng):陽痿尿頻尿急排尿困難多尿
3.臨床試驗室檢查:短期和長期治療對血電解質(zhì)和血糖未見顯著影響
2.發(fā)生率較低或與立方制藥 非洛地平緩釋片(Ⅱ)關(guān)系不確定的不良反應(yīng)有
(1)全身:胸痛面部水腫流感樣癥狀
(2)心血管:心肌梗塞低血壓暈厥心絞痛心律失常心動過速早搏
(3)胃腸道:腹痛腹瀉嘔吐口干脹氣返酸
(4)內(nèi)分泌:男性乳腺發(fā)育
(5)血液:貧血
(6)代謝:ALT (SGPT)升高
(7)骨骼肌:關(guān)節(jié)痛背痛腿痛足痛肌肉痛性痙攣肌痛臂痛膝痛髖痛
(8)精神神經(jīng)系統(tǒng):失眠抑郁焦慮障礙煩躁神經(jīng)過敏嗜睡性欲減退
(9)呼吸系統(tǒng):呼吸困難咽炎支氣管炎流行性感冒鼻竇炎鼻出血呼吸道感染
(10)皮膚:挫傷紅斑風(fēng)疹
(11)特殊感覺:視力障礙
(12)泌尿生殖系統(tǒng):陽痿尿頻尿急排尿困難多尿
3.臨床試驗室檢查:短期和長期治療對血電解質(zhì)和血糖未見顯著影響
口服，最初劑量一次5mg，一日1次，可根據(jù)患者反應(yīng)將劑量減少至每日2.5mg或增加至每日10mg.劑量調(diào)整間隔一般不少于2周.建議劑量范圍為每日2.5～10mg。
對非洛地平過敏者?嚴(yán)重低血壓者?主動脈狹窄者禁用。
1.本品可引發(fā)嚴(yán)重低血壓和暈厥，產(chǎn)生反射性心動過速，在敏感人群中可能引發(fā)心絞痛，低血壓患者慎用.
2.本品慎用于心力衰竭和心功能不全患者，須注意本品的負(fù)性肌力作用，特別是在與β-受體阻滯劑合用時.
3.本品慎用于孕婦?哺乳期婦女和兒童.老年人(65歲以上)或肝功能不全患者宜從低劑量(一次2.5mg，一日1次)開始治療，并在調(diào)整劑量過程中密切監(jiān)測血壓.
4.臨床試驗表明，劑量超過每日10mg可增加降壓作用，但同時增加周圍性水腫和其他血管擴(kuò)張不良事件的發(fā)生率.腎功能不全患者一般不需要調(diào)整建議劑量.
5.本品應(yīng)空腹口服或食用少量清淡飲食，應(yīng)整片吞服勿咬碎或咀嚼.保持良好的口腔衛(wèi)生可減少牙齦增生的發(fā)生率和嚴(yán)重性.
2.本品慎用于心力衰竭和心功能不全患者，須注意本品的負(fù)性肌力作用，特別是在與β-受體阻滯劑合用時.
3.本品慎用于孕婦?哺乳期婦女和兒童.老年人(65歲以上)或肝功能不全患者宜從低劑量(一次2.5mg，一日1次)開始治療，并在調(diào)整劑量過程中密切監(jiān)測血壓.
4.臨床試驗表明，劑量超過每日10mg可增加降壓作用，但同時增加周圍性水腫和其他血管擴(kuò)張不良事件的發(fā)生率.腎功能不全患者一般不需要調(diào)整建議劑量.
5.本品應(yīng)空腹口服或食用少量清淡飲食，應(yīng)整片吞服勿咬碎或咀嚼.保持良好的口腔衛(wèi)生可減少牙齦增生的發(fā)生率和嚴(yán)重性.
本品在孕婦中的應(yīng)用尚缺乏良好的對照研究，但鑒于動物實驗中有不利影響，故應(yīng)告知育齡婦女本品有使胎兒致畸?影響分娩和乳腺過分增大的危險。尚不清楚本品是否排入乳汁，但鑒于本品對嬰兒可能產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故建議哺乳期婦女在用此藥時應(yīng)權(quán)衡利弊。
尚不明確
本品的血藥濃度隨年齡增加，故建議老年患者(65歲以上)的初始劑量為每日2.5mg，并據(jù)個體反應(yīng)調(diào)整劑量.
1.本品與β-受體阻滯劑合用時耐受性良好，但有報道本品與美托洛爾合用時可使美托洛爾的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax分別增加31%和。8%。
2.與西咪替丁合用可使本品的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax增加50%，故與西咪替丁合用時應(yīng)調(diào)整本品劑量。
3.本品與地高辛合用未見到心衰病人的地高辛藥動學(xué)行為發(fā)生顯著改變。
4.抗癲癇藥物苯妥因?卡馬西平或苯巴比妥可使本品在癲癇患者體內(nèi)的血藥峰濃度降低，藥時曲線下面積AUC降低6%，因此應(yīng)調(diào)整在這些患者中的治療方案。
5.其他藥物如吲哚美辛或螺內(nèi)酯與本品無明顯相互作用。
2.與西咪替丁合用可使本品的藥時曲線下面積AUC和峰濃度Cmax增加50%，故與西咪替丁合用時應(yīng)調(diào)整本品劑量。
3.本品與地高辛合用未見到心衰病人的地高辛藥動學(xué)行為發(fā)生顯著改變。
4.抗癲癇藥物苯妥因?卡馬西平或苯巴比妥可使本品在癲癇患者體內(nèi)的血藥峰濃度降低，藥時曲線下面積AUC降低6%，因此應(yīng)調(diào)整在這些患者中的治療方案。
5.其他藥物如吲哚美辛或螺內(nèi)酯與本品無明顯相互作用。
1.藥理作用：
(1)本品為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑（鈣通道阻滯劑），其作用是可逆性競爭二氫吡啶結(jié)合位點，阻斷血管平滑肌和人工培養(yǎng)的免心房細(xì)胞的電壓依賴性Ca2+電流，并阻斷K+誘導(dǎo)的鼠門靜脈攣縮。
(2)體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇性抑制作用強(qiáng)于對心肌作用；在體外可檢測到負(fù)性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。
(3)本品可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關(guān)，并有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內(nèi)觀察到本品對外周血管阻力的降低作用而致輕度利尿作用。
(4)本品的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關(guān)。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加5~10次/分鐘，β-阻滯劑可對抗此作用。本品單用或與β-阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，本品單用或與β-阻滯劑合用對心臟傳導(dǎo)（P-R、P-Q和H-V間期）沒有顯著影響。
(5)在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)明確的負(fù)性肌力作用。
本品可減低腎血管阻力而不影響腎小球濾過。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質(zhì)。
(6)在對高血壓患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)本品可增加血漿去甲腎上腺素水平。
(7)抗心絞痛作用：非洛地平通過擴(kuò)張冠脈血管起作用，也可改善心臟的灌注和供氧。通過降低外周動脈阻力（降低后負(fù)荷）減少心臟工作負(fù)荷，這可降低心肌的氧需求。
(8)非洛地平可緩解冠脈痙攣。
(9)對穩(wěn)定性勞累誘發(fā)的心絞痛患者，非洛地平可改善運(yùn)動耐量并減少心絞痛發(fā)作。
(10)在治療的初期，心率短暫地反射性加快，波依定合用β受體阻滯劑可消除該作用。作用起效時間為2小時，作用維持24小時。
(11)非洛地平可與p受體阻滯劑合用或作為單一療法治療心絞痛。
2.毒理研究：
(1)致癌實驗：
在為期兩年的致癌實驗研究中，雄性大鼠分別每日給藥非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg,觀察到良性間質(zhì)細(xì)胞瘤（Leydig細(xì)胞瘤）的發(fā)生率隨劑量增加而增加，但是在小鼠給藥一日138.6mg/kg（最大建議人用劑量的28倍）的類似研究中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。在前面對大鼠兩年研究所使用的劑量下，非洛地平降低大鼠睪酮水平，同時相應(yīng)增加血清黃體化激素。Leydig細(xì)胞瘤的形成可能是這些激素的繼發(fā)性作用，但是在人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。
在相同的大鼠研究中，與對照組相比，在所有劑量組的雄性和雌性大鼠的食管凹槽中均發(fā)現(xiàn)病灶鱗狀細(xì)胞增生的發(fā)生率隨劑量增加而增加。在大鼠未發(fā)現(xiàn)其它藥物相關(guān)的食管或胃腸道病理變化。小鼠給藥非洛地平一日138.6mg/kg（最大建議人用劑量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未發(fā)現(xiàn)致癌作用。
(2)致突變實驗：
非洛地平在體外Ames微生物致突變試驗和小鼠的淋巴瘤正向突變檢測中未顯示任何致突變活性。口服劑量2500mg/kg（最大建議人用劑量的506倍）的體內(nèi)小鼠微核試驗或體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗中未發(fā)現(xiàn)致畸變作用。
(3)生殖毒性實驗：
在雄性大鼠和雌性大鼠給藥非洛地平一日3.8、9.6或26.9mg/kg的生殖試驗中未見該藥對生殖能力有明顯作用。
懷孕家兔給藥非洛地平一日0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg（最大建議人用劑量的0.4~4倍）的畸形影響研究顯示，在胎兔中發(fā)現(xiàn)指（趾）異常現(xiàn)象，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度減少。這些改變的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性與給藥劑量相關(guān)，甚至在最低劑量下也有發(fā)生。在給藥大鼠中未發(fā)現(xiàn)類似的胎鼠異?，F(xiàn)象。在對恒河猴的畸胎學(xué)研究中未發(fā)現(xiàn)末端指（趾）骨的大小減少，但是約有40%的胎猴出現(xiàn)末端指（趾）骨異位。大鼠給藥非洛地平一日9.6mg/kg（最大建議人用劑量的4倍）以上的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)程延長，胚胎和新生鼠死亡的頻率增加。在懷孕家兔給藥非洛地平大于或等于一日1.2mg/kg（相當(dāng)于最大建議人用劑量）的試驗中發(fā)現(xiàn)，家兔乳腺顯著增大，超過正常懷孕家兔的乳腺增大。
(4)毒性實驗：
雄性和雌性小鼠分別口服240mg/kg和264mg/kg非洛地平，雄性和雌性大鼠分別口服2390mg/kg和2250mg/kg非洛地平，都可引起死亡。
(1)本品為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑（鈣通道阻滯劑），其作用是可逆性競爭二氫吡啶結(jié)合位點，阻斷血管平滑肌和人工培養(yǎng)的免心房細(xì)胞的電壓依賴性Ca2+電流，并阻斷K+誘導(dǎo)的鼠門靜脈攣縮。
(2)體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇性抑制作用強(qiáng)于對心肌作用；在體外可檢測到負(fù)性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。
(3)本品可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關(guān)，并有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內(nèi)觀察到本品對外周血管阻力的降低作用而致輕度利尿作用。
(4)本品的降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關(guān)。在第一周用藥時可有反射性心率增加，但該作用隨時間而減少。長期給藥心率可能增加5~10次/分鐘，β-阻滯劑可對抗此作用。本品單用或與β-阻滯劑合用時不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，本品單用或與β-阻滯劑合用對心臟傳導(dǎo)（P-R、P-Q和H-V間期）沒有顯著影響。
(5)在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)明確的負(fù)性肌力作用。
本品可減低腎血管阻力而不影響腎小球濾過。在第一周用藥時可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質(zhì)。
(6)在對高血壓患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)本品可增加血漿去甲腎上腺素水平。
(7)抗心絞痛作用：非洛地平通過擴(kuò)張冠脈血管起作用，也可改善心臟的灌注和供氧。通過降低外周動脈阻力（降低后負(fù)荷）減少心臟工作負(fù)荷，這可降低心肌的氧需求。
(8)非洛地平可緩解冠脈痙攣。
(9)對穩(wěn)定性勞累誘發(fā)的心絞痛患者，非洛地平可改善運(yùn)動耐量并減少心絞痛發(fā)作。
(10)在治療的初期，心率短暫地反射性加快，波依定合用β受體阻滯劑可消除該作用。作用起效時間為2小時，作用維持24小時。
(11)非洛地平可與p受體阻滯劑合用或作為單一療法治療心絞痛。
2.毒理研究：
(1)致癌實驗：
在為期兩年的致癌實驗研究中，雄性大鼠分別每日給藥非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg,觀察到良性間質(zhì)細(xì)胞瘤（Leydig細(xì)胞瘤）的發(fā)生率隨劑量增加而增加，但是在小鼠給藥一日138.6mg/kg（最大建議人用劑量的28倍）的類似研究中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。在前面對大鼠兩年研究所使用的劑量下，非洛地平降低大鼠睪酮水平，同時相應(yīng)增加血清黃體化激素。Leydig細(xì)胞瘤的形成可能是這些激素的繼發(fā)性作用，但是在人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。
在相同的大鼠研究中，與對照組相比，在所有劑量組的雄性和雌性大鼠的食管凹槽中均發(fā)現(xiàn)病灶鱗狀細(xì)胞增生的發(fā)生率隨劑量增加而增加。在大鼠未發(fā)現(xiàn)其它藥物相關(guān)的食管或胃腸道病理變化。小鼠給藥非洛地平一日138.6mg/kg（最大建議人用劑量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未發(fā)現(xiàn)致癌作用。
(2)致突變實驗：
非洛地平在體外Ames微生物致突變試驗和小鼠的淋巴瘤正向突變檢測中未顯示任何致突變活性。口服劑量2500mg/kg（最大建議人用劑量的506倍）的體內(nèi)小鼠微核試驗或體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗中未發(fā)現(xiàn)致畸變作用。
(3)生殖毒性實驗：
在雄性大鼠和雌性大鼠給藥非洛地平一日3.8、9.6或26.9mg/kg的生殖試驗中未見該藥對生殖能力有明顯作用。
懷孕家兔給藥非洛地平一日0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg（最大建議人用劑量的0.4~4倍）的畸形影響研究顯示，在胎兔中發(fā)現(xiàn)指（趾）異常現(xiàn)象，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度減少。這些改變的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性與給藥劑量相關(guān)，甚至在最低劑量下也有發(fā)生。在給藥大鼠中未發(fā)現(xiàn)類似的胎鼠異?，F(xiàn)象。在對恒河猴的畸胎學(xué)研究中未發(fā)現(xiàn)末端指（趾）骨的大小減少，但是約有40%的胎猴出現(xiàn)末端指（趾）骨異位。大鼠給藥非洛地平一日9.6mg/kg（最大建議人用劑量的4倍）以上的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)程延長，胚胎和新生鼠死亡的頻率增加。在懷孕家兔給藥非洛地平大于或等于一日1.2mg/kg（相當(dāng)于最大建議人用劑量）的試驗中發(fā)現(xiàn)，家兔乳腺顯著增大，超過正常懷孕家兔的乳腺增大。
(4)毒性實驗：
雄性和雌性小鼠分別口服240mg/kg和264mg/kg非洛地平，雄性和雌性大鼠分別口服2390mg/kg和2250mg/kg非洛地平，都可引起死亡。
1.本品口服吸收完全并經(jīng)歷廣泛首過代謝，生物利用度約為20%.血藥濃度達(dá)峰時間出現(xiàn)在服藥后2.5~5小時。血藥濃度峰值和藥時曲線下面積（AUC）在20mg范圍內(nèi)隨劑量線性增加。本品的血漿蛋白結(jié)合率約99%.
2.年輕、健康受試者口服10mg本品后，平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為7nmol/L和2nmol/L.高血壓患者（平均年齡64歲）口服20mg本品后的平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為23nmol/L和7nmol/L.由于本品的半數(shù)有效濃度為4~6nmol/L,所以根據(jù)不同患者，口服5~10mg本品或口服20mg本品，均可期望達(dá)到24小時降壓效應(yīng)。
3.本品在年輕、健康受試者體內(nèi)的全身血漿清除率約為1.2Lmin,表觀分布容積約為10L/kg.
4.本品的血藥濃度隨年齡增加，老年高血壓患者（平均年齡74歲）的平均清除率僅為年輕人（平均年齡26歲）的45%,穩(wěn)態(tài)時年輕患者的AUC只為老年人的39%.
5.本品的生物利用度受飲食影響。當(dāng)給予高脂餐或碳水化合物飲食時，Cmax增加60%,AUC未見改變。少量清淡飲食（桔子汁、烤面包和谷類食物）不影響本品的藥動學(xué)特征。在飲用葡萄柚果汁時，本品的生物利用度大約增加2倍。未見桔子汁改變本品的動力學(xué)行為。
6.高血壓患者服用本品后，穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度峰值比單劑量給藥高20%.降壓作用與非洛地平的血藥濃度相關(guān)。
7.本品在肝功能不全患者體內(nèi)的清除率為正常年輕受試者的60%.腎功能不全不改變本品的血藥濃度曲線，但是由于尿排泄量下降，所以血漿中的代謝物（無活性）濃度增高。
8.動物試驗表明本品可透過血-腦脊液屏障和胎盤屏障。
2.年輕、健康受試者口服10mg本品后，平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為7nmol/L和2nmol/L.高血壓患者（平均年齡64歲）口服20mg本品后的平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為23nmol/L和7nmol/L.由于本品的半數(shù)有效濃度為4~6nmol/L,所以根據(jù)不同患者，口服5~10mg本品或口服20mg本品，均可期望達(dá)到24小時降壓效應(yīng)。
3.本品在年輕、健康受試者體內(nèi)的全身血漿清除率約為1.2Lmin,表觀分布容積約為10L/kg.
4.本品的血藥濃度隨年齡增加，老年高血壓患者（平均年齡74歲）的平均清除率僅為年輕人（平均年齡26歲）的45%,穩(wěn)態(tài)時年輕患者的AUC只為老年人的39%.
5.本品的生物利用度受飲食影響。當(dāng)給予高脂餐或碳水化合物飲食時，Cmax增加60%,AUC未見改變。少量清淡飲食（桔子汁、烤面包和谷類食物）不影響本品的藥動學(xué)特征。在飲用葡萄柚果汁時，本品的生物利用度大約增加2倍。未見桔子汁改變本品的動力學(xué)行為。
6.高血壓患者服用本品后，穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度峰值比單劑量給藥高20%.降壓作用與非洛地平的血藥濃度相關(guān)。
7.本品在肝功能不全患者體內(nèi)的清除率為正常年輕受試者的60%.腎功能不全不改變本品的血藥濃度曲線，但是由于尿排泄量下降，所以血漿中的代謝物（無活性）濃度增高。
8.動物試驗表明本品可透過血-腦脊液屏障和胎盤屏障。
遮光，密封保存。
24個月
