司他夫定片
邁思汀
國藥準(zhǔn)字H20041726
化學(xué)藥品
美吉斯制藥(廈門)有限公司(國產(chǎn))
處方藥
本品為白色至類白色片。
本品主要成份為司他夫定。
司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用,本品用于治療I型HIV感染。
鋁塑包裝,20mg,6片/板,每盒2板。
1.司他夫定能產(chǎn)生外周神經(jīng)病變。外周神經(jīng)病變與劑量有關(guān),有時呈重度,使用去羥肌苷等有神經(jīng)毒性藥物治療的、HIV感染的晚期、有神經(jīng)病變病史的患者,較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。需監(jiān)控患者發(fā)生外周神經(jīng)病變的毒性。外周神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為手足麻木刺痛?；颊咭坏┯写硕拘园l(fā)生,立即停止使用,司他夫定中毒癥狀可消退。有時,停止治療后,中毒癥狀可暫時加重。若癥狀完全消退,患者可繼續(xù)耐受半劑量的治療。繼續(xù)使用司他夫定后,若再發(fā)生神經(jīng)病變,需考慮完全停止司他夫定治療。|2.司他夫定與其它有相似毒性的藥物合用時,其不良反應(yīng)比單用司他夫定更易發(fā)生。|3.司他夫定與去羥肌苷合用時,不良反應(yīng)發(fā)生率會增加,如胰腺炎、外周神經(jīng)病變和肝功能異常。|臨床研究發(fā)現(xiàn)了下列幾項(xiàng)不良反應(yīng)。這里選出的幾項(xiàng)是較嚴(yán)重的、經(jīng)常報告的不良反應(yīng)。|(1)全身反應(yīng)：腹痛、過敏反應(yīng)、寒顫和發(fā)燒。|(2)消化系統(tǒng)：厭食。|(3)外分泌腺、胰腺炎造血系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞缺乏癥和血小板缺乏癥。|(4)肝臟：乳酸中毒和肝臟脂肪變性,肝炎和肝功能衰竭。|(5)肌肉骨骼系統(tǒng)：肌肉疼痛。|(6)神經(jīng)系統(tǒng)：失眠。|4.兒童患者:兒童患者中發(fā)生的不良反應(yīng)及嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常,其類型和發(fā)生率均與成人的相同。
司他夫定用藥間隔為12小時。服用司他夫定與進(jìn)餐無關(guān)。|1.成人:推薦劑量按體重為≥60公斤患者,―次40mg,每日兩次;＜60公斤患者,一次30mg,每日兩次。|2.兒童:兒童患者的推薦劑量為＜30公斤,每次lmg／公斤,每12小時一次;＞30公斤的兒童患者,按成人推薦劑量服用。|劑量調(diào)整:|若在治療期間發(fā)生外周神經(jīng)病變,立即停止司他夫定治療。停止后,中毒癥狀可消退。有時停止治療后,中毒癥狀可暫時加重。若癥狀完全消退,患者可繼續(xù)耐受半推薦劑量的治療：|(1)≥60公斤患者,一次20mg,每日兩次。|(2)＜60公斤患者,一次15mg,每日兩次。|繼續(xù)使用司他夫定后,若再發(fā)生神經(jīng)病變,需考慮完全停止司他夫定治療。|鑒于在兒童患者中,尿液排泄也是消除司他夫定的主要途徑,若兒童患者腎功能有損害,其司他夫定的清除率也將隨之改變。雖然還沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這類患者用藥劑量需調(diào)整,仍可考慮減少劑量或延長用藥間隔。血液透析患者推薦劑量為:每24小時20mg(≥60kg),或每24小時15mg(＜60kg),于血透完畢后給藥。在非透析日,也應(yīng)在相同時間給藥。
對司他夫定過敏的患者，禁用本品。
1.司他夫定有外周神經(jīng)病變的毒性?；颊邞?yīng)知道外周神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為手足麻木刺痛,患者一但發(fā)現(xiàn)這些癥狀,應(yīng)告訴醫(yī)生。接受司他夫定治療的兒童患者,他們的看護(hù)人需知道上述內(nèi)容,以便及時發(fā)現(xiàn)和報告外周神經(jīng)病變毒性。當(dāng)司他夫定與其他有司他夫定相似毒性的藥物聯(lián)合使用時,有害反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率可能比單獨(dú)使用司他夫定要高。司他夫定不能治愈HIV感染,他們?nèi)詴糎IV感染引起的疾病,如機(jī)會致病菌感染,患者在使用司他夫定時,仍需看醫(yī)生。另外,服用司他夫定不能防止HIV通過性接觸或血傳染。HIV感染的母親不要給新生兒哺乳,以減少產(chǎn)后HIV傳染。|2.乳酸酸中毒／嚴(yán)重的伴有肝脂肪變性的肝腫大／肝衰竭乳酸酸中毒和伴有肝脂肪變性的肝腫大包括致命的病例,在單獨(dú)使用或聯(lián)合使用核苷類似物包括司他夫定及其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物時都已有報道。在使用司他夫定?去羥肌苷和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的孕婦中,致命的乳酸酸中毒已被報道。妊娠期間用司他夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療時,應(yīng)謹(jǐn)慎使用,只有當(dāng)可能的得益明顯大于危害時,才推薦使用。在聯(lián)合使用司他夫定?去羥肌苷和羥基脲的患者中,曾發(fā)生過因肝中毒而導(dǎo)致死亡,在已知有肝病危險因素的病人中使用司他夫定需特別小心,然而,也有無肝病危險因素的病例被報道。司他夫定與去羥肌苷及羥基脲聯(lián)合使用進(jìn)行治療的病人與單獨(dú)使用司他夫定的病人相比發(fā)生肝中毒的危險性更大,可能會致命。聯(lián)合用藥治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝毒性的指標(biāo)。|3.外周神經(jīng)病變服用司他夫定的患者可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變。HIV感染的晚期患者?有神經(jīng)病變病史的和同時使用如去羥肌苷神經(jīng)毒藥物的患者,較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。|4.胰腺炎當(dāng)懷疑患者有胰腺炎時,聯(lián)合使用的司他夫定?去羥肌苷(包括或不包括羥基脲)以及其他對胰腺有毒的藥物均應(yīng)暫緩使用。當(dāng)確診為胰腺炎時,重新使用司他夫定應(yīng)特別小心并密切監(jiān)測病人情況。新的用藥方案中不應(yīng)包括去羥肌苷和羥基脲。
參閱用法用量。
參閱用法用量。
參閱用法用量。
研究表明,司他夫定與去羥肌苷?拉米夫定和茚地那韋均無相互作用。齊多夫定能競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)司他夫定磷酸化,不建議齊多夫定與司他夫定并用。
藥理作用:|司他夫定是胸苷類似物，對體外人類細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧胸苷競爭（Ki=0.0083-0.032μM），以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3?羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細(xì)胞β和γDNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。|1.體外HIV敏感性：使用外周血單核細(xì)胞、單核細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞細(xì)胞株，測定司他夫定體外抗病毒活性。對于實(shí)驗(yàn)和臨床分離出的HIV，50％抑制病毒復(fù)制的藥物濃度(ED50 )范圍在：0.009到4mM之間。在體外實(shí)驗(yàn)中，司他夫定與去羥肌苷合用有相加作用；與扎西他濱合用有協(xié)同作用。司他夫定與齊多夫定合用，隨兩個藥物的濃度比例不同，它們體外的抗病毒作用有時相加，有時拮抗。盡管體外HIV對司他夫定的敏感性已確定，司他夫定對人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。|2.耐藥性：從體外和經(jīng)司他夫定治療的病人中都分離出了對司他夫定敏感性減弱的HIV。經(jīng)司他夫定治療的病人中分離出20對HIV。對它們進(jìn)行了表型分析后發(fā)現(xiàn)其中有3對HIV對司他夫定的敏感性減弱了4－12倍。至于這種敏感性改變的遺傳基礎(chǔ)，目前尚未確定。同樣，敏感性的臨床意義也不明確。|3.交叉耐藥：司他夫定治療后從11個病人中分離出HIV。其中有5個產(chǎn)生對齊多夫定的中度耐藥性(9－176倍)；有3個產(chǎn)生對去羥肌苷e的中度耐藥性(7―29倍)，此種交叉耐藥的臨床意義尚未明了。|毒理研究:|1.致癌作用、致突變作用和生育力損害：一項(xiàng)為期兩年的致癌作用的研究中，司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別為臨床推薦劑量的39倍和168倍時(此倍數(shù)系據(jù)兩者總吸收量，即AUC的比例)，均無發(fā)現(xiàn)致癌作用，當(dāng)司他夫定用在小鼠和大鼠的劑量分別達(dá)到臨床推薦劑量的250倍和732倍時，小鼠和大鼠中出現(xiàn)良性和惡性肝臟腫瘤，雄性大鼠出現(xiàn)尿路膀胱腫瘤。|2.在Ames試驗(yàn)、大腸桿菌逆向突變試驗(yàn)和CH0／HGPRT哺乳類細(xì)胞順向突變試驗(yàn)，無論有無代謝活化，司他夫定均無致突變作用。在體外人類淋巴細(xì)胞致畸變試驗(yàn)、小鼠成纖維細(xì)胞試驗(yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)，司他夫定均呈陽性。無代謝活化的情況下，司他夫定濃度在25μg/m1至250μg/m1之間，能增加人類淋巴細(xì)胞染色體畸變的發(fā)生頻率；在25μg/ml至250μg/ml之間，能增加小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型灶的發(fā)生頻率。體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示，小鼠口服劑量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后，骨髓細(xì)胞發(fā)生突變。|3.按臨床劑量lmg/kg/日形成的最高濃度(Cmax)折算，216倍的司他夫定在大鼠試驗(yàn)中沒有造成生育能力損害。|4.分別在兔和鼠中進(jìn)行了致畸敏感期毒性試驗(yàn)，當(dāng)暴露到正常臨床劑量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)時，均無證據(jù)表明有致畸性。當(dāng)給予鼠399倍人類的暴露劑量時，胸骨節(jié)骨化不全或末骨化這―常見骨變異在胚胎中的發(fā)生率增加，而當(dāng)給予216倍于人類的暴露劑量時，未觀察到有影響。當(dāng)給予人類暴露劑量的216倍時，可見輕微的種植后丟失，而給予接近135倍量時，未見有影響。給予399倍的人類暴露劑量時，早期新生鼠(生后4天內(nèi))的死亡率升高，而接近l35倍量時，新生鼠存活率沒有影響。鼠的研究表明，司他夫定可經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)，胎仔組織內(nèi)的藥物濃度大約為母體血漿濃度的一半。不能完全根據(jù)動物生殖毒性的研究來推測人類的反應(yīng)。
已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司他夫定的藥代動力學(xué)。無論是單劑量給藥，還是多劑量給藥，在0.03到4mg/kg劑量范圍內(nèi)，血漿峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)與劑量成正比。每隔6、8或12小時重復(fù)給藥，均無顯著的司他夫定積蓄。|1.吸收：口服后吸收迅速，給藥后1hr內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。|2.分布：在0.01至11.4μg/ml的濃度范圍內(nèi)，司他夫定與血清蛋白的結(jié)合微弱，可不予考慮。司他夫定在紅細(xì)胞和血漿中的分布相同。|3.代謝：司他夫定在人體內(nèi)的代謝情況尚未被闡明。|4.排泄：無論何種給藥途徑，司他夫定有40％通過腎臟排泄。其平均腎臟清除率為內(nèi)生肌酐清除率的兩倍。提示除了腎小球?yàn)V過外，還存在腎小管主動分泌。|中國人:采用HPL法測定18名中國健康成年男性志愿者單次服用本品40mg（20mg×2片）后的藥代參數(shù)為：Cmax1.034±0.225mg/L，Tmax0.75±0.21h，t1/2 1.49±0.22h，AUCot 2.234±0.403mg?h/L。
避光，密封保存。
18個月
