阿立哌唑口腔崩解片
博思清
ALipaiZuoKouQiangBengJiePian
國藥準字H20060521
化學藥品
成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司(國產(chǎn))
處方藥
本品為白色或類白色片。
本品主要成份為阿立哌唑。
本品用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期(4周和6周)對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。
5mg*20片
1、在短期安慰劑對照試驗中與停藥相關的不良事件因不良事件而導致的停藥率在阿立哌唑治療者(7%)和安慰劑治療者(9%)中沒有差異，且導致停藥的不良事件類型在阿立哌唑和安慰劑治療者中也相同；
2、與劑量相關的不良事件4個不同固定劑量(2、10、15、20和30mg/d)阿立哌唑和安慰劑的對照試驗評估了治療時出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率的劑量-效應關系。這一由研究分層的分析指出：唯一可能具有劑量-效應關系且只有在30mg時最明顯的不良事件為嗜睡(安慰劑為7.7%、15mg為8.7%、20mg為7.5%、30mg為15.3%)；
3、錐體外系癥狀在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療者報道的EPS發(fā)生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異，而Barnes靜坐不能評定量表除外(阿立哌唑為0.08；安慰劑為-0.05)。同樣，在長期(26周)安慰劑對照試驗中，也沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異；
4、實驗室檢測異常4～6周安慰劑對照試驗的組間比較顯示：在受試者的常規(guī)血生化、血常規(guī)或尿常規(guī)參數(shù)改變的比例方面，阿立哌唑和安慰劑之間不存在臨床意義的顯著性差異。同樣，在因此而導致的停藥率方面，阿立哌唑/安慰劑之間也無差異。在長期(26周)安慰劑對照試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者在泌乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測定值與基線間的平均改變無臨床意義的顯著性差異；
5、體重增加在短期試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者之間的平均體重增加有輕微差異(分別為+0.7kg和-0.05kg)，符合體重增加標準(體重增加>7%)的患者百分數(shù)也存在差異：阿立哌唑為8%、安慰劑為3%；
6、ECG變化安慰劑對照試驗的混合組間比較顯示：出現(xiàn)ECG參數(shù)重要改變的患者比例，在阿立哌唑和安慰劑之間沒有顯著差異；事實上，在10到30mg/d的劑量范圍內(nèi)，阿立哌唑可輕微縮短QTc間期。阿立哌唑治療者心率增加的平均值為4次/分鐘，安慰劑治療者為1次/分鐘。
2、與劑量相關的不良事件4個不同固定劑量(2、10、15、20和30mg/d)阿立哌唑和安慰劑的對照試驗評估了治療時出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率的劑量-效應關系。這一由研究分層的分析指出：唯一可能具有劑量-效應關系且只有在30mg時最明顯的不良事件為嗜睡(安慰劑為7.7%、15mg為8.7%、20mg為7.5%、30mg為15.3%)；
3、錐體外系癥狀在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療者報道的EPS發(fā)生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異，而Barnes靜坐不能評定量表除外(阿立哌唑為0.08；安慰劑為-0.05)。同樣，在長期(26周)安慰劑對照試驗中，也沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異；
4、實驗室檢測異常4～6周安慰劑對照試驗的組間比較顯示：在受試者的常規(guī)血生化、血常規(guī)或尿常規(guī)參數(shù)改變的比例方面，阿立哌唑和安慰劑之間不存在臨床意義的顯著性差異。同樣，在因此而導致的停藥率方面，阿立哌唑/安慰劑之間也無差異。在長期(26周)安慰劑對照試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者在泌乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測定值與基線間的平均改變無臨床意義的顯著性差異；
5、體重增加在短期試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者之間的平均體重增加有輕微差異(分別為+0.7kg和-0.05kg)，符合體重增加標準(體重增加>7%)的患者百分數(shù)也存在差異：阿立哌唑為8%、安慰劑為3%；
6、ECG變化安慰劑對照試驗的混合組間比較顯示：出現(xiàn)ECG參數(shù)重要改變的患者比例，在阿立哌唑和安慰劑之間沒有顯著差異；事實上，在10到30mg/d的劑量范圍內(nèi)，阿立哌唑可輕微縮短QTc間期。阿立哌唑治療者心率增加的平均值為4次/分鐘，安慰劑治療者為1次/分鐘。
服用方法：保持手部干燥，迅速取出藥片置于舌面，阿立哌唑口腔崩解片在數(shù)秒內(nèi)即可崩解，不需用水或只需少量水，借吞咽動作入胃起效，患者不應試圖將藥片分開或咀嚼。
由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥 ；而另一些患者開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應最短。
成人：口服，每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周后，可根據(jù)個體的療效和耐受性情況逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此后，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應超過30mg。
已知對本品過敏的患者禁用。
1.應慎用于心血管疾病(心肌梗塞、缺血性心臟病、心臟衰竭或傳導異常病史)患者、腦血管疾病患者或誘發(fā)低血壓的情況（脫水、血容量過低和降壓藥治療）。
2. 應慎用于有癲癇病史或癲癇閾值較低的情況（如：阿爾茨海默氏病性癡呆）。
3. 應警告患者小心駕駛汽車。
4. 應慎用于有吸入性肺炎風險性的患者。
2. 應慎用于有癲癇病史或癲癇閾值較低的情況（如：阿爾茨海默氏病性癡呆）。
3. 應警告患者小心駕駛汽車。
4. 應慎用于有吸入性肺炎風險性的患者。
孕婦用藥的安全性尚不明確。孕婦用藥應權衡利弊。美國食品藥品管理局（FDA）對本藥的妊娠安全性分級為C級。動物試驗表明，本藥可經(jīng)哺乳大鼠的乳汁分泌。故哺乳婦女用藥期間應暫停哺乳。
兒童用藥安全性和有效性尚不明確。對有重性抑郁障礙和其他精神疾病的兒童，可增加其自殺的風險。
在使用推薦劑量時，老年人對本藥的耐受性良好。對有癡呆相關精神病的老年患者，可增加其死亡的風險。
1.與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和酒精合用時應慎用。
2.阿立哌唑有增強某些降壓藥作用的可能性。
3. CYP3A4誘導劑（如卡馬西平）將會引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低，CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D抑制劑（如：奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）可以抑制阿立哌唑的消除，使血藥濃度升高。
2.阿立哌唑有增強某些降壓藥作用的可能性。
3. CYP3A4誘導劑（如卡馬西平）將會引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低，CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D抑制劑（如：奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）可以抑制阿立哌唑的消除，使血藥濃度升高。
藥理作用：
阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是D2和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。
與其它具有抗精神分裂癥作用的藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但認為是通過對D2和5-HT1A.受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用介導產(chǎn)生的。與其它受體的作用可能產(chǎn)生了阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α1受體的拮抗作用可以闡釋其體位性低血壓的現(xiàn)象。
毒理研究：
重復給藥毒性：
在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量40和60mg/kg[以mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量（MRHD）的13和19倍，以AUC計，相當于人MRHD時暴露量的7到14倍]的致癌性研究中，動物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評估中未見視網(wǎng)膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。
遺傳毒性：
在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無代謝活化時畸變數(shù)量增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程序外DNA合成試驗結果為陰性。
生殖毒性：
雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6和20mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重降低。雄性大鼠交配前9周至整個交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40和60mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙。40和60mg/kg組觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。
動物研究中，阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的1、3和10倍）。30mg/kg組妊娠期輕微延長。胎仔發(fā)育輕微延遲，表現(xiàn)為胎仔體重降低（30mg/kg），睪丸未降（30mg/kg），骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對胚胎、胎仔或幼仔的存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg組肝膈小結及膈疝發(fā)生率增加（其它劑量組未見該現(xiàn)象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現(xiàn)低發(fā)生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg組發(fā)現(xiàn)（子代）陰道開口延遲，30mg/kg組（子代）生殖能力受損（生育力、黃體、著床及活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對雌性子代影響所致）。30mg/kg組可見母體毒性，但沒有證據(jù)提示這些對發(fā)育的影響是母體毒性所繼發(fā)的。
妊娠家兔在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30和100mg/kg/天（以AUC計，分別相當于人MRHD的2、3和11倍，以mg/m2計，分別為6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產(chǎn)率增加，胎仔體重降低（30和100mg/kg），骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg組胸骨節(jié)融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。
大鼠于圍產(chǎn)期（妊娠第17天到產(chǎn)后21天）經(jīng)口給予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產(chǎn)增加，幼仔體重降低（持續(xù)到成年）及存活率下降。
致癌性：
在ICR小鼠和SD大鼠及F344大鼠上進行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10和30mg/kg/天，F(xiàn)344大鼠1、3和10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40和60mg/kg/天，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。3到30mg/kg/天組（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1到0.9倍，以mg/m2計，為人MRHD的0.5到5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺腺瘤、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。
雌性大鼠在劑量為10mg/kg/天（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1倍，以mg/m2計，為人MRHD的3倍）時，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC計，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計，為人MRHD的19倍）時，腎上腺皮質(zhì)癌及混合腎上腺腺瘤/癌的發(fā)生率增加。
長期給予其它的抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物垂體和乳腺有增生性改變，并認為是催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥劑量下，連續(xù)給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關劑量下，連續(xù)給藥4和13周的研究中，雌性大鼠的血清催乳素水平完全未見升高。催乳素介導的嚙齒類內(nèi)分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性：
在人體上尚未進行阿立哌唑濫用、耐受或軀體依賴的系統(tǒng)性研究。在猴軀體依賴研究中，突然停藥觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗中未見出現(xiàn)藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統(tǒng)，不可能在此有限經(jīng)驗的基礎上預測一種中樞神經(jīng)活性藥物一旦上市將被誤用、轉用，和/或濫用。因此，應仔細評估病人的藥物濫用史，密切觀察這些病人有無誤用或濫用（如，產(chǎn)生耐受性、用藥量增加、渴求藥物的行為）征兆。
阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是D2和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。
與其它具有抗精神分裂癥作用的藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但認為是通過對D2和5-HT1A.受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用介導產(chǎn)生的。與其它受體的作用可能產(chǎn)生了阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α1受體的拮抗作用可以闡釋其體位性低血壓的現(xiàn)象。
毒理研究：
重復給藥毒性：
在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量40和60mg/kg[以mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量（MRHD）的13和19倍，以AUC計，相當于人MRHD時暴露量的7到14倍]的致癌性研究中，動物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評估中未見視網(wǎng)膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。
遺傳毒性：
在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無代謝活化時畸變數(shù)量增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程序外DNA合成試驗結果為陰性。
生殖毒性：
雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6和20mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重降低。雄性大鼠交配前9周至整個交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40和60mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙。40和60mg/kg組觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。
動物研究中，阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的1、3和10倍）。30mg/kg組妊娠期輕微延長。胎仔發(fā)育輕微延遲，表現(xiàn)為胎仔體重降低（30mg/kg），睪丸未降（30mg/kg），骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對胚胎、胎仔或幼仔的存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg組肝膈小結及膈疝發(fā)生率增加（其它劑量組未見該現(xiàn)象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現(xiàn)低發(fā)生率的膈疝）。出生后，10和30mg/kg組發(fā)現(xiàn)（子代）陰道開口延遲，30mg/kg組（子代）生殖能力受損（生育力、黃體、著床及活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對雌性子代影響所致）。30mg/kg組可見母體毒性，但沒有證據(jù)提示這些對發(fā)育的影響是母體毒性所繼發(fā)的。
妊娠家兔在致畸敏感期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30和100mg/kg/天（以AUC計，分別相當于人MRHD的2、3和11倍，以mg/m2計，分別為6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產(chǎn)率增加，胎仔體重降低（30和100mg/kg），骨骼畸形發(fā)生率增加（30和100mg/kg組胸骨節(jié)融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。
大鼠于圍產(chǎn)期（妊娠第17天到產(chǎn)后21天）經(jīng)口給予阿立哌唑3、10和30mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產(chǎn)增加，幼仔體重降低（持續(xù)到成年）及存活率下降。
致癌性：
在ICR小鼠和SD大鼠及F344大鼠上進行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10和30mg/kg/天，F(xiàn)344大鼠1、3和10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40和60mg/kg/天，連續(xù)給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。3到30mg/kg/天組（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1到0.9倍，以mg/m2計，為人MRHD的0.5到5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺腺瘤、腺棘皮癌的發(fā)生率增加。
雌性大鼠在劑量為10mg/kg/天（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1倍，以mg/m2計，為人MRHD的3倍）時，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC計，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m2計，為人MRHD的19倍）時，腎上腺皮質(zhì)癌及混合腎上腺腺瘤/癌的發(fā)生率增加。
長期給予其它的抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物垂體和乳腺有增生性改變，并認為是催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥劑量下，連續(xù)給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關劑量下，連續(xù)給藥4和13周的研究中，雌性大鼠的血清催乳素水平完全未見升高。催乳素介導的嚙齒類內(nèi)分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性：
在人體上尚未進行阿立哌唑濫用、耐受或軀體依賴的系統(tǒng)性研究。在猴軀體依賴研究中，突然停藥觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗中未見出現(xiàn)藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統(tǒng)，不可能在此有限經(jīng)驗的基礎上預測一種中樞神經(jīng)活性藥物一旦上市將被誤用、轉用，和/或濫用。因此，應仔細評估病人的藥物濫用史，密切觀察這些病人有無誤用或濫用（如，產(chǎn)生耐受性、用藥量增加、渴求藥物的行為）征兆。
阿立哌唑經(jīng)口服后吸收良好，3-5小時內(nèi)達到血藥濃度峰值，口服片劑的絕對生物利用度為87%,其吸收不受食物影響。本品在體內(nèi)分布廣泛，靜脈注射后的穩(wěn)態(tài)分布容積為404L或4.9L/kg.在治療濃度下，阿立哌唑及其主要代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑的血漿蛋白（主要是白蛋白）結合率超過99%.在體內(nèi)，阿立哌唑主要經(jīng)三種生物轉化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。CYP3A4和CYP2D6酶主要參與脫氫和羥基化，CYP3A4催化N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。穩(wěn)態(tài)時，其活性代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%.阿立哌唑與脫氫阿立哌唑共同構成本品抗精神病有效成份。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的消除半衰期分別為75小時和94小時。大多數(shù)病人在給藥后14天內(nèi)達到兩種活性成分的穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)態(tài)時，阿立哌唑的藥代動力學與給藥劑量成正比?？诜蝿┝康摹?4C】標記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性，18%以原藥經(jīng)糞便排出，1%以原藥經(jīng)尿液排出。
本品藥代動力學不隨患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能等改變而變化。故-般不需要因患者年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能而調(diào)整劑量。
本品藥代動力學不隨患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能等改變而變化。故-般不需要因患者年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能而調(diào)整劑量。
密封.
24個月
