1. 15歲及15歲以上哮喘患者已在大約2600名15歲及15歲以上的成年哮喘患者中進(jìn)行了臨床研究,評價了本品的安全性。在兩項(xiàng)設(shè)計相似,安慰劑對照的12周臨床試驗(yàn)中,本品治療組中與藥物相關(guān)的發(fā)生率≥1%且高于安慰劑組的不良事件是腹痛和頭疼。但這些不良事件的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。在臨床研究中,累積已有544名患者使用本品治療至少6個月,253名患者治療1年,21名患者治療2年。隨著使用本品治療時間的延長,不良事件發(fā)生的情況無改變。
2. 15歲及15歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者已在大約2199名15歲及15歲以上成年季節(jié)性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了臨床研究,評價本品的安全性情況。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑類似。在安慰劑對照的臨床研究中,本品治療組中與藥物相關(guān)的發(fā)生率≥1%,且高于安慰劑組的不良事件。在為期4周的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中,安全性情況與2周臨床試驗(yàn)一致。在所有的臨床研究中,嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。
3. 15歲及15歲以上常年性過敏性鼻炎患者已在3235名15歲及15歲以上常年性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)為期六周的安慰劑對照臨床研究,評價了本品的安全情況。每天服用本品一次耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑組類似,且與季節(jié)性過敏性鼻炎的臨床研究結(jié)果一致。在這兩項(xiàng)臨床研究中,治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%,且未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān),發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報告:感染和傳染:上呼吸道感染。血壓和淋巴系統(tǒng)紊亂:出血傾向增加。免疫系統(tǒng)紊亂:包括過敏反應(yīng)的超敏反應(yīng),罕見的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。精神系統(tǒng)紊亂:包括攻擊性行為或敵對性的興奮,焦慮,抑郁,夜夢異常,幻覺,失眠,易激惹,煩躁不安,夢游,自殺的想法和行為(自殺),震顫。神經(jīng)系統(tǒng)紊亂:眩暈,嗜睡,感覺異常/觸覺減退及罕見的癲癇發(fā)作。心臟紊亂:心悸。呼吸,胸腔和縱膈系統(tǒng)紊亂:鼻衄。胃腸道紊亂:腹瀉,消化不良,惡心,嘔吐。肝膽紊亂:ALT和AST升高,非常罕見的肝炎(包括膽汁淤積性,肝細(xì)胞和混合型肝損害)。皮膚和皮下組織紊亂:血管性水腫,挫傷,結(jié)節(jié)性紅斑,瘙癢,皮疹,蕁麻疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂:關(guān)節(jié)痛,包括肌肉痙攣的肌痛。其他紊亂和給藥部位情況:水腫,發(fā)熱。
半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì),由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯(CysLT)受體結(jié)合。I型半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體分布于人體的氣道(包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞)和其他的前炎癥細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞)。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。在哮喘中,白三烯介尋的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng),如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過敏性鼻炎中,過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中,鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā)會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效口服制劑。生物化學(xué)和藥理學(xué)的生物測定顯示,孟魯司特對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和β-腎上腺能受體相比)。孟魯司特能有效地抑制LTC4,LTD4LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。6-14歲兒童在一項(xiàng)為期12個月、在6至14歲患輕度持續(xù)性哮喘的兒童中進(jìn)行的研究(簡稱MOSAIC,孟魯司特治療兒童哮喘的研究)中,比較了孟魯司特與吸入氟替卡松控制哮喘的療效。孟魯司特提高哮喘無急救天數(shù)的百分率的作用不劣于氟替卡松(平均值分別為83.6%和86.4%)。孟魯司特和氟替卡松均可有效控制哮喘:包括提高一秒鐘用力呼氣量(FEV1,分別比基線提高0.27L和0.30L,P=0.232)和降低使用β-受體激動劑的天數(shù)(分別比基線降低22.7%和25.4%。組間p=0.003)。2-5歲兒童在一項(xiàng)為期12個月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發(fā)加重的兒童中進(jìn)行的安慰劑對照研究(簡稱PREVIA,孟魯司特預(yù)防病毒引起的哮喘的研究)中,與安慰劑相比,每日一次服用孟魯司特4mg可顯著減少哮喘加重的發(fā)作頻率。
毒理研究: 急性毒性 在小鼠和大鼠中,當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg(小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m2 和29500mg/m2 )時,未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量(口服LD50 ...
急性毒性
在小鼠和大鼠中,當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg(小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m2和29500mg/m2)時,未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測試劑量(口服LD50>5000mg/kg),相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25000倍*。
長期毒性
在猴子和大鼠中的試驗(yàn)長達(dá)53周,而在幼猴和小鼠中則長達(dá)14周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性,并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗(yàn)中的任何動物使用至少是對人類推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時,未發(fā)現(xiàn)對毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響*。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。
致癌性
在大鼠口服劑量高達(dá)200mg/kg/天、用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天、用藥92周的研究中,都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍*。
*按成人體重50kg計
致突變性
未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗(yàn)和V-79哺乳動物細(xì)胞突變試驗(yàn)中,無論有無代謝活性,孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)中,無論有無微粒體酶活性系統(tǒng),均無基因毒性作用。同樣,當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg(3600mg/m2)(成人每天推薦劑量的6000倍*)的孟魯司特鈉后,未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。
生殖毒性
在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中,未發(fā)現(xiàn)對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍*。在對發(fā)育的毒性研究中,當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá)100mg/kg/天的孟魯司特鈉時,未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況,并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。
孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片后于2小時達(dá)到Cmax。平均生物利用度為73%。食物對孟魯司特鈉的長期使用無重要的臨床影響。2~5歲的兒童患者空腹服用4mg咀嚼片后于2小時達(dá)到Cmax。
分布
99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為8-11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示,只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且,在用藥后24小時.所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。
代謝
孟魯司特幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中,成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下,血漿中未測出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示,細(xì)胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果,孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。
排泄
在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為45mL/分??诜凰貥?biāo)記的孟魯司特后,在隨后5天采集的大便中檢測出86%的放射活性,尿中測出的量<0.2%。結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮,孟魯司特及其代謝物幾乎全部經(jīng)由膽汁排泄。在健康青年中進(jìn)行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7-5.5小時。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi),孟魯司特的藥代動力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特,血漿中只有極少量的原藥積聚(~14%)。
特殊患者
對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh評分>9分)的患者使用孟魯司特的臨床資料。