齊多夫定膠囊
奇洛克
國藥準字H20030677
化學藥品
美吉斯制藥(廈門)有限公司(國產)
處方藥
本品為膠囊劑，內容物為類白色至棕色顆粒或粉末。
齊多夫定。
齊多夫定膠囊與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示出可降低HIV母-嬰傳播率，齊多夫定也可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。
用塑料瓶裝，每片0.1g，每瓶60粒。
1.骨髓抑制：本品給予骨髓功能不好?粒細胞<1000個/mm3或血紅蛋白<9.5g/dl的人時應加小心。對嚴重AIDS病人，貧血?中性粒細胞減少也是最明顯的不良反應。已有報導與用本品有關的全血細胞缺乏性貧血，大部分人停藥后可以恢復。但是，在本品單獨給藥或合用給藥時發(fā)現(xiàn)明顯貧血，需要調整劑量，停藥和/或輸血。 對給予本品的進展性HIV病人要經常進行血細胞計數(shù)，對HIV感染早期或無癥狀病人，要間斷性計數(shù)血細胞，如發(fā)生貧血或中性粒細胞缺乏，應作劑量調整。|2.肌?。号cHIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與本品長期用藥有關。|3.乳酸中毒/嚴重肝脂變性腫大：已有報導使用核苷類似物抗逆轉錄病毒藥，偶發(fā)致死性乳酸中毒及發(fā)生肝脂肪變性肥大，使用本品的病人出現(xiàn)呼吸加快?或呼吸減慢?血清碳酸氫根水平下降癥狀時要考慮酸中毒。在這些情況下，應暫停給藥直至酸中毒被排除。對肥胖婦女，伴有肝腫大?肝炎及其它肝病患者使用本品更應多加注意隨訪。進展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應停藥。|4.其它不良反應：在臨床中發(fā)生幾起嚴重不良事件，偶見胰腺炎?過敏?高膽紅素血癥?肝炎?血管炎及癲癇，這些癥狀除過敏外，均與疾病本身有關。 |(1)全身：腹痛?背痛?胸痛?寒顫?唇腫?發(fā)熱?感冒癥狀?心血管癥狀?頭暈?血管擴張。 |(2)胃腸道：便秘?腹瀉?吞咽困難?舌腫?腹脹?肛門出血。 口腔：齒齦出血?口腔潰瘍。 |(3)血液淋巴：淋巴腺病變。 |(4)肌肉骨骼：關節(jié)痛?肌痙攣?震顫。 |(5)精神：焦慮?混亂?抑郁?頭暈?情感脆弱?敏銳力缺失?緊張?共濟失調?嗜睡?眩暈。 |(6)呼吸：咳嗽?呼吸困難?鼻衄?嘶啞?咽炎?鼻炎?鼻竇炎。|(7)皮膚：痤瘡?皮膚與指甲色素沉著?蕁麻疹?出汗?瘙癢。 |(8)特殊感官：弱視?畏光?味覺異常?聽力喪失。|(9)泌尿系統(tǒng)：多尿?尿頻?尿急?排尿困難。
1.成人用藥劑量口服，本品與其他抗-逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。|2.用于預防母-嬰傳播的劑量下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為l小時以上。隨后繼續(xù)靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結扎。新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生后12小時內開始給藥并持續(xù)服至6周。不能口服的嬰兒應靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時―次從分娩開始至生產結束。這也是可以選擇的劑量。|3.血液系統(tǒng)不良反應患者的劑量調整對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol／l）-9g/dI（5.59mmol/l）或中性粒細胞計數(shù)降至0.75×109-1.0×109/l的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。|4.腎功能損害者的用藥劑量與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50％，系統(tǒng)暴露（以齊多夫定濃度――時間曲線下面積表示）增加100％，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應根據(jù)患者的血液學參數(shù)及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時100mg。|5.肝功能受損者的用藥劑量從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監(jiān)測齊多夫定的血漿濃度，醫(yī)師應特別注意患者有無不耐受的征象，并適當調整和/或延長用藥間隔。
本品禁用于已知對齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。本品禁用于中性粒細胞計數(shù)異常低下（<0.75×109/l）者或血紅蛋白水平異常低下（<7.5g/dl或4.65mmol/l）者。
1.應用本品時，應特別注意血液學不良反應。對于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現(xiàn)貧血（通常于用藥6周后出現(xiàn)，少數(shù)病例出現(xiàn)較早），中性粒細胞減少（通常于用藥4周后出現(xiàn)，有時出現(xiàn)較早）及白細胞減少（通常繼發(fā)于中性粒細胞減少）等不良反應。這些現(xiàn)象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對于晚期HIV感染者。應仔細監(jiān)測血液學參數(shù)。對于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個月內，至少每2周查一次血常規(guī)，3個月后，至少每月檢查一次。|2.對于先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應特別小心，起始劑量應降低。對于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學不良反應的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當降低血常規(guī)的監(jiān)測頻率，例如可每l-3月一次。血紅蛋白水平低于基礎水平25%，中性白細胞數(shù)低于基礎水平50%時，應增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低于7.5g/dl（4.65mmo1/1）-9g／dl（5.59mmol/l）或中性粒細胞計數(shù)低至0.75×109-1.0×109/l，則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停止用藥（2-4周）以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量兩周內，骨髓得到恢復。|3.對于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進行劑量調整的同時，應予以輸血治療。應用本品時，應特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報道單獨或聯(lián)合應用抗逆轉錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會出現(xiàn)乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴重不良反應。大多數(shù)病例出現(xiàn)于女性患者。|4.對于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗室檢驗中出現(xiàn)乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應停止用藥。|5.應用本品時，應注意對于駕駛和機械操作能力的影響。目前尚無齊多夫定對駕駛及操作能力影響的研究報道。從該藥的藥理學特性無法進一步推測該藥對上述行為的影響。然而，當評估患者駕駛或操作機械的能力時，應慮及患者的臨床狀況及齊多夫定的不良反應譜。
妊娠期婦女應權衡利弊慎用。哺乳期婦女授乳期間應停止用藥。
尚不明確
尚不明確
1.與Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯(lián)合用藥，劑量應減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯(lián)合用藥患者應經常進行包括血紅蛋白、紅細胞壓積、白細胞分類與計數(shù)等的檢查。|2.與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現(xiàn)血液毒性已有報導，與聯(lián)合應用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應經常監(jiān)測血液學參數(shù)。|3.骨髓抑制藥/細胞毒性藥物：本品與能影響RBC、WBC計數(shù)或細胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險。|4.丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對本品的排泄導致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現(xiàn)感冒樣癥狀包括肌肉痛、不適、發(fā)熱或皮疹。|5.苯妥因：有報導服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自愿者在每4小時服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。|6.美沙酮：在一藥代動力學研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮(30～90mg/日)同時用本品(每4小時200mg)，給藥14天，未見美沙酮藥代動力學變化，美沙酮維持量也未作調整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對照組相同。這一現(xiàn)象確切的機制及臨床意義尚不明確。7.氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動力學相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時單獨或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC(74%，范圍8%～173%)，半衰期延長(128%，范圍-4%～189%)，臨床意義尚不明確。|8.Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小時服用Atovaquone片7.0mg，同時每8小時同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對Atovaquone的代謝卻無影響。|9.壬二酸：6名HIV感染者每8小時服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同時每4小時服本品100mg。結果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV 的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降.8±12%，消除半衰期沒有變化，這一結果提示壬二酸可能通過抑制首過效應增加了本品的生物利用度，盡管臨床意義還不明確，兩藥合用應密切監(jiān)視可能出現(xiàn)的不良作用。本品對壬二酸的藥代動力學沒有改變。|10.拉米夫定：12名無癥狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發(fā)生變化，但本品Cmax增加39±62%。|11.其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA復制的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗中，拮抗本品的抗病毒活性，應避免與這樣的藥物合用。
1.藥理作用：|(1)齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3'-羥基（-OH）被疊氮基（-N3 ）取代。在細胞內，齊多夫定在酶的作用下轉化為其活性代謝物齊多夫定5'-三磷酸酯（AztTP）。|(2)AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5'-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5'-3'磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。|(3)活性代謝物AztTP還是細胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據(jù)報道可嵌入到體外培養(yǎng)細胞的DNA中。毒理研究:|2.毒理研究：|(1)重復給藥毒性：大鼠連續(xù)灌服本品6個月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當于臨床劑量下的100倍）時，動物出現(xiàn)貧血。猴連續(xù)給與本品3個月或6個月，34-300mg/kg/日組動物出現(xiàn)貧血，給藥6個月時可見骨髓變化及末梢紅細胞形態(tài)輕微變異。|(2)遺傳毒性：齊多夫定對小鼠5178Y/K+/-淋巴細胞有致突變性，體外細胞轉化試驗結果陽性，對體外培養(yǎng)的人淋巴細胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗結果陽性。單次給藥的大鼠細胞遺傳學試驗結果陰性。|(3)生殖毒性：雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計）時，對生育力（受孕率）未見影響。在一項HIV感染孕婦進行的隨機、雙盲、安慰劑對照中，本品和安慰劑組的母親所產嬰兒的先天畸形發(fā)生率相似。|(4)致癌性：|①小鼠和大鼠分別給予本品三個劑量（每組雌、雄各60只），開始時小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。|②在小鼠試驗中，19個月后，高劑量組7只動物出現(xiàn)陰道腫瘤（5例非轉移性鱗狀細胞癌、1例鱗狀細胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉），中劑量組1只動物的陰道出現(xiàn)遲發(fā)性鱗狀細胞乳頭狀瘤。低劑量組動物未見陰道腫瘤。兩種動物的不同性別中均未見其他腫瘤。在發(fā)生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計），分別為臨床推薦劑量（每4小時100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。|③在小鼠還進行了兩個特殊的致癌試驗。一個試驗從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續(xù)給藥至產后24個月。該試驗齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個月后，可見（仔鼠）陰道腫瘤發(fā)生率增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生率增加。這些發(fā)現(xiàn)與小鼠經口給藥的標準致癌性試驗結果一致。在第二項試驗中，孕鼠妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠時體重計，約為1000mg/kg，以足孕時體重計，約為450mg/kgJ），結果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發(fā)生率增加。尚不清楚嚙齒類動物致癌癥性試驗的結果對人類腫瘤的發(fā)生有多大的預見性。
文獻報道，在22名男性HIV感染病人中進行了藥代動力學研究。|1.口服該品后，齊多夫定可迅速吸收，在用藥后0.5至1.5小時血藥濃度達到峰值；在每8小時給藥2mg/kg至每4小時給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動力學參數(shù)不相關。|2.齊多夫定消除半衰期約為1小時（0.78至1.93小時）。齊多夫定可快速轉化為3’-疊氮-3’-脫氧-5’-oβD-GZDV，后者半衰期為1小時（0.61~1.73）。|3.口服給藥后，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由于首過效應，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。
遮光、密封、干燥保存。
24個月
