齊多夫定膠囊
奇洛克
QiDuoFuDingJiaoNang
國藥準(zhǔn)字H20050307
化學(xué)藥品
美吉斯制藥(廈門)有限公司(國產(chǎn))
處方藥
本品為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色至棕色顆粒或粉末。
齊多夫定。
齊多夫定膠囊與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由于齊多夫定顯示出可降低HIV母-嬰傳播率，齊多夫定也可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。
0.3g
1.骨髓抑制：本品給予骨髓功能不好?粒細(xì)胞<1000個(gè)/mm3或血紅蛋白<9.5g/dl的人時(shí)應(yīng)加小心。對(duì)嚴(yán)重AIDS病人，貧血?中性粒細(xì)胞減少也是最明顯的不良反應(yīng)。已有報(bào)導(dǎo)與用本品有關(guān)的全血細(xì)胞缺乏性貧血，大部分人停藥后可以恢復(fù)。但是，在本品單獨(dú)給藥或合用給藥時(shí)發(fā)現(xiàn)明顯貧血，需要調(diào)整劑量，停藥和/或輸血。 對(duì)給予本品的進(jìn)展性HIV病人要經(jīng)常進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)HIV感染早期或無癥狀病人，要間斷性計(jì)數(shù)血細(xì)胞，如發(fā)生貧血或中性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)作劑量調(diào)整。
2.肌?。号cHIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與本品長期用藥有關(guān)。
3.乳酸中毒/嚴(yán)重肝脂變性腫大：已有報(bào)導(dǎo)使用核苷類似物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，偶發(fā)致死性乳酸中毒及發(fā)生肝脂肪變性肥大，使用本品的病人出現(xiàn)呼吸加快?或呼吸減慢?血清碳酸氫根水平下降癥狀時(shí)要考慮酸中毒。在這些情況下，應(yīng)暫停給藥直至酸中毒被排除。對(duì)肥胖婦女，伴有肝腫大?肝炎及其它肝病患者使用本品更應(yīng)多加注意隨訪。進(jìn)展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應(yīng)停藥。
4.其它不良反應(yīng)：在臨床中發(fā)生幾起嚴(yán)重不良事件，偶見胰腺炎?過敏?高膽紅素血癥?肝炎?血管炎及癲癇，這些癥狀除過敏外，均與疾病本身有關(guān)。
(1)全身：腹痛?背痛?胸痛?寒顫?唇腫?發(fā)熱?感冒癥狀?心血管癥狀?頭暈?血管擴(kuò)張。
(2)胃腸道：便秘?腹瀉?吞咽困難?舌腫?腹脹?肛門出血。 口腔：齒齦出血?口腔潰瘍。
(3)血液淋巴：淋巴腺病變。
(4)肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛?肌痙攣?震顫。
(5)精神：焦慮?混亂?抑郁?頭暈?情感脆弱?敏銳力缺失?緊張?共濟(jì)失調(diào)?嗜睡?眩暈。
(6)呼吸：咳嗽?呼吸困難?鼻衄?嘶啞?咽炎?鼻炎?鼻竇炎。
(7)皮膚：痤瘡?皮膚與指甲色素沉著?蕁麻疹?出汗?瘙癢。
(8)特殊感官：弱視?畏光?味覺異常?聽力喪失。
(9)泌尿系統(tǒng)：多尿?尿頻?尿急?排尿困難。
2.肌?。号cHIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與本品長期用藥有關(guān)。
3.乳酸中毒/嚴(yán)重肝脂變性腫大：已有報(bào)導(dǎo)使用核苷類似物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，偶發(fā)致死性乳酸中毒及發(fā)生肝脂肪變性肥大，使用本品的病人出現(xiàn)呼吸加快?或呼吸減慢?血清碳酸氫根水平下降癥狀時(shí)要考慮酸中毒。在這些情況下，應(yīng)暫停給藥直至酸中毒被排除。對(duì)肥胖婦女，伴有肝腫大?肝炎及其它肝病患者使用本品更應(yīng)多加注意隨訪。進(jìn)展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應(yīng)停藥。
4.其它不良反應(yīng)：在臨床中發(fā)生幾起嚴(yán)重不良事件，偶見胰腺炎?過敏?高膽紅素血癥?肝炎?血管炎及癲癇，這些癥狀除過敏外，均與疾病本身有關(guān)。
(1)全身：腹痛?背痛?胸痛?寒顫?唇腫?發(fā)熱?感冒癥狀?心血管癥狀?頭暈?血管擴(kuò)張。
(2)胃腸道：便秘?腹瀉?吞咽困難?舌腫?腹脹?肛門出血。 口腔：齒齦出血?口腔潰瘍。
(3)血液淋巴：淋巴腺病變。
(4)肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛?肌痙攣?震顫。
(5)精神：焦慮?混亂?抑郁?頭暈?情感脆弱?敏銳力缺失?緊張?共濟(jì)失調(diào)?嗜睡?眩暈。
(6)呼吸：咳嗽?呼吸困難?鼻衄?嘶啞?咽炎?鼻炎?鼻竇炎。
(7)皮膚：痤瘡?皮膚與指甲色素沉著?蕁麻疹?出汗?瘙癢。
(8)特殊感官：弱視?畏光?味覺異常?聽力喪失。
(9)泌尿系統(tǒng)：多尿?尿頻?尿急?排尿困難。
1.成人用藥劑量口服，本品與其他抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結(jié)果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對(duì)HIV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是否有治療及預(yù)防作用目前尚不清楚。 2.用于預(yù)防母-嬰傳播的劑量下列齊多夫定的劑量已證實(shí)有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產(chǎn)期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時(shí)間為l小時(shí)以上。隨后繼續(xù)靜脈注射1mg/kg/每小時(shí)至臍帶結(jié)扎。新生兒應(yīng)按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時(shí)服藥一次。生后12小時(shí)內(nèi)開始給藥并持續(xù)服至6周。不能口服的嬰兒應(yīng)靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時(shí)給藥一次，每次給藥時(shí)間大于30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對(duì)于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時(shí)―次從分娩開始至生產(chǎn)結(jié)束。這也是可以選擇的劑量。 3.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)患者的劑量調(diào)整對(duì)于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol／l）-9g/dI（5.59mmol/l）或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至0.75×109-1.0×109/l的患者，應(yīng)減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。 4.腎功能損害者的用藥劑量與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50％，系統(tǒng)暴露（以齊多夫定濃度――時(shí)間曲線下面積表示）增加100％，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應(yīng)根據(jù)患者的血液學(xué)參數(shù)及臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。血液透析及腹膜透析對(duì)齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對(duì)于進(jìn)行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時(shí)100mg。 5.肝功能受損者的用藥劑量從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進(jìn)行劑量調(diào)整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監(jiān)測齊多夫定的血漿濃度，醫(yī)師應(yīng)特別注意患者有無不耐受的征象，并適當(dāng)調(diào)整和/或延長用藥間隔。
本品禁用于已知對(duì)齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。本品禁用于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)異常低下（<0.75×109/l）者或血紅蛋白水平異常低下（<7.5g/dl或4.65mmol/l）者。
1.應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)特別注意血液學(xué)不良反應(yīng)。對(duì)于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會(huì)出現(xiàn)貧血（通常于用藥6周后出現(xiàn)，少數(shù)病例出現(xiàn)較早），中性粒細(xì)胞減少（通常于用藥4周后出現(xiàn)，有時(shí)出現(xiàn)較早）及白細(xì)胞減少（通常繼發(fā)于中性粒細(xì)胞減少）等不良反應(yīng)。這些現(xiàn)象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲(chǔ)備不好的患者，特別是對(duì)于晚期HIV感染者。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)。對(duì)于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個(gè)月內(nèi)，至少每2周查一次血常規(guī)，3個(gè)月后，至少每月檢查一次。
2.對(duì)于先前骨髓儲(chǔ)備量少的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別小心，起始劑量應(yīng)降低。對(duì)于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲(chǔ)備較好），血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當(dāng)降低血常規(guī)的監(jiān)測頻率，例如可每l-3月一次。血紅蛋白水平低于基礎(chǔ)水平25%，中性白細(xì)胞數(shù)低于基礎(chǔ)水平50%時(shí)，應(yīng)增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或骨髓抑制時(shí)，如血紅蛋白水平低于7.5g/dl（4.65mmo1/1）-9g／dl（5.59mmol/l）或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低至0.75×109-1.0×109/l，則應(yīng)減少每日劑量直至有骨髓恢復(fù)的跡象；否則，應(yīng)停止用藥（2-4周）以促進(jìn)骨髓恢復(fù)。通常在減少用藥劑量兩周內(nèi)，骨髓得到恢復(fù)。
3.對(duì)于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進(jìn)行劑量調(diào)整的同時(shí)，應(yīng)予以輸血治療。應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報(bào)道單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會(huì)出現(xiàn)乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。大多數(shù)病例出現(xiàn)于女性患者。
4.對(duì)于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗(yàn)室檢驗(yàn)中出現(xiàn)乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應(yīng)停止用藥。
5.應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)注意對(duì)于駕駛和機(jī)械操作能力的影響。目前尚無齊多夫定對(duì)駕駛及操作能力影響的研究報(bào)道。從該藥的藥理學(xué)特性無法進(jìn)一步推測該藥對(duì)上述行為的影響。然而，當(dāng)評(píng)估患者駕駛或操作機(jī)械的能力時(shí)，應(yīng)慮及患者的臨床狀況及齊多夫定的不良反應(yīng)譜。
2.對(duì)于先前骨髓儲(chǔ)備量少的患者，用藥時(shí)應(yīng)特別小心，起始劑量應(yīng)降低。對(duì)于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲(chǔ)備較好），血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，根據(jù)患者的整體情況，可適當(dāng)降低血常規(guī)的監(jiān)測頻率，例如可每l-3月一次。血紅蛋白水平低于基礎(chǔ)水平25%，中性白細(xì)胞數(shù)低于基礎(chǔ)水平50%時(shí)，應(yīng)增加檢查次數(shù)。出現(xiàn)嚴(yán)重貧血或骨髓抑制時(shí)，如血紅蛋白水平低于7.5g/dl（4.65mmo1/1）-9g／dl（5.59mmol/l）或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低至0.75×109-1.0×109/l，則應(yīng)減少每日劑量直至有骨髓恢復(fù)的跡象；否則，應(yīng)停止用藥（2-4周）以促進(jìn)骨髓恢復(fù)。通常在減少用藥劑量兩周內(nèi)，骨髓得到恢復(fù)。
3.對(duì)于出現(xiàn)重癥貧血的患者，在進(jìn)行劑量調(diào)整的同時(shí)，應(yīng)予以輸血治療。應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報(bào)道單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會(huì)出現(xiàn)乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。大多數(shù)病例出現(xiàn)于女性患者。
4.對(duì)于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗(yàn)室檢驗(yàn)中出現(xiàn)乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應(yīng)停止用藥。
5.應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)注意對(duì)于駕駛和機(jī)械操作能力的影響。目前尚無齊多夫定對(duì)駕駛及操作能力影響的研究報(bào)道。從該藥的藥理學(xué)特性無法進(jìn)一步推測該藥對(duì)上述行為的影響。然而，當(dāng)評(píng)估患者駕駛或操作機(jī)械的能力時(shí)，應(yīng)慮及患者的臨床狀況及齊多夫定的不良反應(yīng)譜。
妊娠期婦女應(yīng)權(quán)衡利弊慎用。哺乳期婦女授乳期間應(yīng)停止用藥。
尚不明確
尚不明確
1.與Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯(lián)合用藥，劑量應(yīng)減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯(lián)合用藥患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行包括血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞分類與計(jì)數(shù)等的檢查。
2.與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現(xiàn)血液毒性已有報(bào)導(dǎo)，與聯(lián)合應(yīng)用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)。
3.骨髓抑制藥/細(xì)胞毒性藥物：本品與能影響RBC、WBC計(jì)數(shù)或細(xì)胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險(xiǎn)。
4.丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對(duì)本品的排泄導(dǎo)致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現(xiàn)感冒樣癥狀包括肌肉痛、不適、發(fā)熱或皮疹。
5.苯妥因：有報(bào)導(dǎo)服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自愿者在每4小時(shí)服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。
6.美沙酮：在一藥代動(dòng)力學(xué)研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮(30～90mg/日)同時(shí)用本品(每4小時(shí)200mg)，給藥14天，未見美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)變化，美沙酮維持量也未作調(diào)整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對(duì)照組相同。這一現(xiàn)象確切的機(jī)制及臨床意義尚不明確。7.氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時(shí)單獨(dú)或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC(74%，范圍8%～173%)，半衰期延長(128%，范圍-4%～189%)，臨床意義尚不明確。
8.Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小時(shí)服用Atovaquone片7.0mg，同時(shí)每8小時(shí)同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導(dǎo)致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對(duì)Atovaquone的代謝卻無影響。
9.壬二酸：6名HIV感染者每8小時(shí)服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同時(shí)每4小時(shí)服本品100mg。結(jié)果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV 的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降.8±12%，消除半衰期沒有變化，這一結(jié)果提示壬二酸可能通過抑制首過效應(yīng)增加了本品的生物利用度，盡管臨床意義還不明確，兩藥合用應(yīng)密切監(jiān)視可能出現(xiàn)的不良作用。本品對(duì)壬二酸的藥代動(dòng)力學(xué)沒有改變。
10.拉米夫定：12名無癥狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發(fā)生變化，但本品Cmax增加39±62%。
11.其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對(duì)多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA復(fù)制的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗(yàn)中，拮抗本品的抗病毒活性，應(yīng)避免與這樣的藥物合用。
2.與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現(xiàn)血液毒性已有報(bào)導(dǎo)，與聯(lián)合應(yīng)用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)。
3.骨髓抑制藥/細(xì)胞毒性藥物：本品與能影響RBC、WBC計(jì)數(shù)或細(xì)胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險(xiǎn)。
4.丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對(duì)本品的排泄導(dǎo)致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現(xiàn)感冒樣癥狀包括肌肉痛、不適、發(fā)熱或皮疹。
5.苯妥因：有報(bào)導(dǎo)服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自愿者在每4小時(shí)服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。
6.美沙酮：在一藥代動(dòng)力學(xué)研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮(30～90mg/日)同時(shí)用本品(每4小時(shí)200mg)，給藥14天，未見美沙酮藥代動(dòng)力學(xué)變化，美沙酮維持量也未作調(diào)整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對(duì)照組相同。這一現(xiàn)象確切的機(jī)制及臨床意義尚不明確。7.氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時(shí)單獨(dú)或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC(74%，范圍8%～173%)，半衰期延長(128%，范圍-4%～189%)，臨床意義尚不明確。
8.Atolaquone：14名HIV感染志愿者每12小時(shí)服用Atovaquone片7.0mg，同時(shí)每8小時(shí)同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導(dǎo)致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對(duì)Atovaquone的代謝卻無影響。
9.壬二酸：6名HIV感染者每8小時(shí)服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同時(shí)每4小時(shí)服本品100mg。結(jié)果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV 的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降.8±12%，消除半衰期沒有變化，這一結(jié)果提示壬二酸可能通過抑制首過效應(yīng)增加了本品的生物利用度，盡管臨床意義還不明確，兩藥合用應(yīng)密切監(jiān)視可能出現(xiàn)的不良作用。本品對(duì)壬二酸的藥代動(dòng)力學(xué)沒有改變。
10.拉米夫定：12名無癥狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發(fā)生變化，但本品Cmax增加39±62%。
11.其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對(duì)多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA復(fù)制的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗(yàn)中，拮抗本品的抗病毒活性，應(yīng)避免與這樣的藥物合用。
1.藥理作用：
(1)齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3'-羥基（-OH）被疊氮基（-N3 ）取代。在細(xì)胞內(nèi)，齊多夫定在酶的作用下轉(zhuǎn)化為其活性代謝物齊多夫定5'-三磷酸酯（AztTP）。
(2)AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5'-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5'-3'磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。
(3)活性代謝物AztTP還是細(xì)胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據(jù)報(bào)道可嵌入到體外培養(yǎng)細(xì)胞的DNA中。毒理研究:
2.毒理研究：
(1)重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)灌服本品6個(gè)月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當(dāng)于臨床劑量下的100倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)貧血。猴連續(xù)給與本品3個(gè)月或6個(gè)月，34-300mg/kg/日組動(dòng)物出現(xiàn)貧血，給藥6個(gè)月時(shí)可見骨髓變化及末梢紅細(xì)胞形態(tài)輕微變異。
(2)遺傳毒性：齊多夫定對(duì)小鼠5178Y/K+/-淋巴細(xì)胞有致突變性，體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果陽性，對(duì)體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。單次給藥的大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)結(jié)果陰性。
(3)生殖毒性：雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計(jì)）時(shí)，對(duì)生育力（受孕率）未見影響。在一項(xiàng)HIV感染孕婦進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照中，本品和安慰劑組的母親所產(chǎn)嬰兒的先天畸形發(fā)生率相似。
(4)致癌性：
①小鼠和大鼠分別給予本品三個(gè)劑量（每組雌、雄各60只），開始時(shí)小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。
②在小鼠試驗(yàn)中，19個(gè)月后，高劑量組7只動(dòng)物出現(xiàn)陰道腫瘤（5例非轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉），中劑量組1只動(dòng)物的陰道出現(xiàn)遲發(fā)性鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤。低劑量組動(dòng)物未見陰道腫瘤。兩種動(dòng)物的不同性別中均未見其他腫瘤。在發(fā)生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計(jì)），分別為臨床推薦劑量（每4小時(shí)100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。
③在小鼠還進(jìn)行了兩個(gè)特殊的致癌試驗(yàn)。一個(gè)試驗(yàn)從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續(xù)給藥至產(chǎn)后24個(gè)月。該試驗(yàn)齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個(gè)月后，可見（仔鼠）陰道腫瘤發(fā)生率增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生率增加。這些發(fā)現(xiàn)與小鼠經(jīng)口給藥的標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)結(jié)果一致。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，孕鼠妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠時(shí)體重計(jì)，約為1000mg/kg，以足孕時(shí)體重計(jì)，約為450mg/kgJ），結(jié)果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發(fā)生率增加。尚不清楚嚙齒類動(dòng)物致癌癥性試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)人類腫瘤的發(fā)生有多大的預(yù)見性。
(1)齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3'-羥基（-OH）被疊氮基（-N3 ）取代。在細(xì)胞內(nèi)，齊多夫定在酶的作用下轉(zhuǎn)化為其活性代謝物齊多夫定5'-三磷酸酯（AztTP）。
(2)AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5'-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5'-3'磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。
(3)活性代謝物AztTP還是細(xì)胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據(jù)報(bào)道可嵌入到體外培養(yǎng)細(xì)胞的DNA中。毒理研究:
2.毒理研究：
(1)重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)灌服本品6個(gè)月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當(dāng)于臨床劑量下的100倍）時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)貧血。猴連續(xù)給與本品3個(gè)月或6個(gè)月，34-300mg/kg/日組動(dòng)物出現(xiàn)貧血，給藥6個(gè)月時(shí)可見骨髓變化及末梢紅細(xì)胞形態(tài)輕微變異。
(2)遺傳毒性：齊多夫定對(duì)小鼠5178Y/K+/-淋巴細(xì)胞有致突變性，體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果陽性，對(duì)體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。單次給藥的大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)結(jié)果陰性。
(3)生殖毒性：雌雄大鼠給予本品劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計(jì)）時(shí)，對(duì)生育力（受孕率）未見影響。在一項(xiàng)HIV感染孕婦進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照中，本品和安慰劑組的母親所產(chǎn)嬰兒的先天畸形發(fā)生率相似。
(4)致癌性：
①小鼠和大鼠分別給予本品三個(gè)劑量（每組雌、雄各60只），開始時(shí)小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現(xiàn)貧血，劑量降至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。
②在小鼠試驗(yàn)中，19個(gè)月后，高劑量組7只動(dòng)物出現(xiàn)陰道腫瘤（5例非轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌、1例鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉），中劑量組1只動(dòng)物的陰道出現(xiàn)遲發(fā)性鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤。低劑量組動(dòng)物未見陰道腫瘤。兩種動(dòng)物的不同性別中均未見其他腫瘤。在發(fā)生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計(jì)），分別為臨床推薦劑量（每4小時(shí)100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。
③在小鼠還進(jìn)行了兩個(gè)特殊的致癌試驗(yàn)。一個(gè)試驗(yàn)從母鼠妊娠第10日起給予本品20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續(xù)給藥至產(chǎn)后24個(gè)月。該試驗(yàn)齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個(gè)月后，可見（仔鼠）陰道腫瘤發(fā)生率增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發(fā)生率增加。這些發(fā)現(xiàn)與小鼠經(jīng)口給藥的標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗(yàn)結(jié)果一致。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，孕鼠妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠時(shí)體重計(jì)，約為1000mg/kg，以足孕時(shí)體重計(jì)，約為450mg/kgJ），結(jié)果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發(fā)生率增加。尚不清楚嚙齒類動(dòng)物致癌癥性試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)人類腫瘤的發(fā)生有多大的預(yù)見性。
文獻(xiàn)報(bào)道，在22名男性HIV感染病人中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。
1.口服該品后，齊多夫定可迅速吸收，在用藥后0.5至1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值；在每8小時(shí)給藥2mg/kg至每4小時(shí)給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不相關(guān)。
2.齊多夫定消除半衰期約為1小時(shí)（0.78至1.93小時(shí)）。齊多夫定可快速轉(zhuǎn)化為3’-疊氮-3’-脫氧-5’-oβD-GZDV，后者半衰期為1小時(shí)（0.61~1.73）。
3.口服給藥后，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由于首過效應(yīng)，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。
1.口服該品后，齊多夫定可迅速吸收，在用藥后0.5至1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值；在每8小時(shí)給藥2mg/kg至每4小時(shí)給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不相關(guān)。
2.齊多夫定消除半衰期約為1小時(shí)（0.78至1.93小時(shí)）。齊多夫定可快速轉(zhuǎn)化為3’-疊氮-3’-脫氧-5’-oβD-GZDV，后者半衰期為1小時(shí)（0.61~1.73）。
3.口服給藥后，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別占總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%（63%～95%），表明具有較高的回收率。但是，由于首過效應(yīng)，平均的口服該品生物利用度為65%（52%～95%）。
遮光、密封、干燥保存。
24個(gè)月。
