阿德福韋酯片
阿甘定
aganding
國藥準字H20070198
化學藥品
福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司(國產(chǎn))
處方藥
成年慢性乙型肝炎,
本品為白色或類白色片。
本品主要成份為阿德福韋酯。
本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/span>
10mg*10s
用藥12周至48周本品總不良反應發(fā)生率為7.73％。
不良反應有：頭痛、乏力、食欲下降、口苦、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、血白細胞及血小板減少、尿鏡檢RBC異常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。
文獻報道，國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。
不良反應有：頭痛、乏力、食欲下降、口苦、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、血白細胞及血小板減少、尿鏡檢RBC異常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。
文獻報道，國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。
患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用本品。
1.成人（18～65歲） ：
對于腎功能正常的患者，本品的推薦劑量為一日1次，一次1片（10mg），飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。患者應當定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。
2.據(jù)文獻報道下列情況可以考慮是否停藥：
(1)根據(jù)拉米夫定的治療經(jīng)驗，HBeAg陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg血清轉換后，繼續(xù)治療6個月，檢測確認療效鞏固，可考慮終止治療。
(2) HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發(fā)生血清轉換或失去療效停藥。停藥時須權衡利弊。應當由有經(jīng)驗的醫(yī)生對患者進行嚴密監(jiān)測。
3. 在治療過程中發(fā)生失代償肝病或肝硬化失代償?shù)幕颊?，不推薦停藥。
腎功能損害患者：阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率≥50ml/min的患者不需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率<50ml/min的患者給藥間期的詳細調(diào)整方案見下表。給藥次數(shù)不能超過表中的推薦次數(shù)。雖然藥代動力學研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調(diào)整的指導，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應當嚴密監(jiān)測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低于10ml/min的患者中進行研究。因此尚無可參考的用藥方案。
本品禁止用于已證實對本品的任何組份過敏的病人。
1.病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重,包括停止使用阿德福韋酯。因此,停止乙肝治療的病人應密切監(jiān)測肝功能至少數(shù)月,若必要,應重新進行抗乙肝治療。
2.對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人,使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監(jiān)測腎功能并適當調(diào)整劑量。
3.使用阿德福韋酯治療前,應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物,如阿德福韋酯,會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用,也許會出現(xiàn)HIV耐藥。
4.HIV的患者在單獨使用核苷類似物或與其它抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療時,曾有發(fā)生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴重肝腫大的報道,包括個別致死病例。這些病例絕大多數(shù)為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。任何有確切肝病危險因素的患者,在使用核苷類似物時都必須給予注意;但是,在無確切危險因素的患者中也有病例報告。任何患者在出現(xiàn)提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇医Y果時（甚至可能包括無明顯轉氨酶升高的肝腫大和脂肪變性）,都必須暫停阿德福韋酯的治療。
5.因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確,所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
2.對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人,使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監(jiān)測腎功能并適當調(diào)整劑量。
3.使用阿德福韋酯治療前,應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物,如阿德福韋酯,會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用,也許會出現(xiàn)HIV耐藥。
4.HIV的患者在單獨使用核苷類似物或與其它抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合治療時,曾有發(fā)生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴重肝腫大的報道,包括個別致死病例。這些病例絕大多數(shù)為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。任何有確切肝病危險因素的患者,在使用核苷類似物時都必須給予注意;但是,在無確切危險因素的患者中也有病例報告。任何患者在出現(xiàn)提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇医Y果時（甚至可能包括無明顯轉氨酶升高的肝腫大和脂肪變性）,都必須暫停阿德福韋酯的治療。
5.因為對發(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確,所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
1. 生育能力動物研究表明, 阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。
2. 妊娠阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯,如確需使用,應權衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此, 應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫, 以防止新生兒感染HBV。因為對發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確, 所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。
3. 哺乳期哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。
阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用于兒童和青少年。
阿德福韋酯在6.歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。
阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉化為阿德福韋。
1.在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時（＞4000倍）,阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據(jù)體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑,阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。
2.阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用,兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重,因為兩種藥物競爭同一消除途徑,可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
1.在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時（＞4000倍）,阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是,尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據(jù)體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑,阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。
2.阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用,兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重,因為兩種藥物競爭同一消除途徑,可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
1.阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）：
(1)與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭。
(2)是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。
2.阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
(1)抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。
(2)耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9%。
(3)交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為(4)3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
3.毒理研究：
(1)慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
(2)遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。
(3)生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。
(4)致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。
(1)與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭。
(2)是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。
2.阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
(1)抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。
(2)耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9%。
(3)交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為(4)3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
3.毒理研究：
(1)慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
(2)遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。
(3)生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。
(4)致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。
據(jù)國外文獻報道：阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前體藥物。口服給藥后，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。
健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。
1.口服阿德福韋酯10mg后，阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達到血藥峰濃度(Cmax)的中位數(shù)時間為1.75小時(范圍: 0.58～4.0 小時)。Cmax的中位數(shù)為16.70 (9.66～30.56) ng/ml，AUC0-∞的中位數(shù)為204.40 (109.75～356.05) ng?h/ml。
2.血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48 ±1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25mg/ml時體外與人血漿或血清蛋白結合率≤4%。
3.靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9ml/kg。臨床前研究表明，口服阿德福韋酯后，阿德福韋在大多數(shù)組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。
根據(jù)體外實驗結果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過CYP450介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性較小?？诜⒌赂ｍf酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45%。
健康成年中國受試者空腹口服單劑量10mg、20mg、40mg阿德福韋酯：
1.AUC0-24分別為:229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng?h/ml。
2.AUC00-∞分別為:233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng?h/ml。
3.半衰期分別為6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h。
4.藥物達峰時間Tmax分別為1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h。
5.峰濃度Cmax分別為23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。
健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。
1.口服阿德福韋酯10mg后，阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達到血藥峰濃度(Cmax)的中位數(shù)時間為1.75小時(范圍: 0.58～4.0 小時)。Cmax的中位數(shù)為16.70 (9.66～30.56) ng/ml，AUC0-∞的中位數(shù)為204.40 (109.75～356.05) ng?h/ml。
2.血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48 ±1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25mg/ml時體外與人血漿或血清蛋白結合率≤4%。
3.靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9ml/kg。臨床前研究表明，口服阿德福韋酯后，阿德福韋在大多數(shù)組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。
根據(jù)體外實驗結果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過CYP450介導與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性較小?？诜⒌赂ｍf酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45%。
健康成年中國受試者空腹口服單劑量10mg、20mg、40mg阿德福韋酯：
1.AUC0-24分別為:229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng?h/ml。
2.AUC00-∞分別為:233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng?h/ml。
3.半衰期分別為6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h。
4.藥物達峰時間Tmax分別為1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h。
5.峰濃度Cmax分別為23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。
密封。
暫定24個月
