戊酸雌二醇片
國(guó)藥準(zhǔn)字H20000031
化學(xué)藥品
北京協(xié)和藥廠(國(guó)產(chǎn))
處方藥
本品主要成份及其化學(xué)名稱(chēng)為、戊酸雌二醇、1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇-17-戊酸酯。
1. 與孕激素聯(lián)合使用建立人工月經(jīng)周期中用于補(bǔ)充主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏:血管舒縮性疾病(潮熱)，生殖泌尿道營(yíng)養(yǎng)性疾病(外陰陰道萎縮，性交困難，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障礙，衰弱)。
2. 宮頸粘液的改善。
0.5mg
除了列在“注意事項(xiàng)”中的不良反應(yīng)，下列不良反應(yīng)在口服不同HRT制劑的使用者中曾有報(bào)導(dǎo)。
1. 下述嚴(yán)重不良反應(yīng)非常罕見(jiàn)，但大多數(shù)已被觀察到。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，如出現(xiàn)下列任何一種情況，最好中止治療。
(1) 心血管意外和栓塞。
(2) 膽汁積郁性黃疸。
(3) 良性乳腺疾病，子宮腫瘤(如纖維瘸增加)。
(4) 肝腺瘤、可能引起意外的腹腔內(nèi)出血。
(5) 乳溢、應(yīng)檢查以排除垂體腺瘤。
2. 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病。陰道出血類(lèi)型的改變，異常出血或大量出血，突破性出血，點(diǎn)滴出血(連續(xù)治療期間不規(guī)律出血通常好轉(zhuǎn))，痛經(jīng)，陰道分泌物的改變，經(jīng)前樣綜合征，乳房疼痛、觸痛或增大。
3. 胃腸道疾病、消化不良，腹脹，惡心，嘔吐，腹痛。
4. 皮膚和皮下組織疾病、皮疹和各種皮膚疾病(包括瘙癢，濕疹，蕁麻疹，痤瘡，多毛，脫發(fā)，結(jié)節(jié)性紅斑)。5. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病、頭痛，偏頭痛，頭暈，焦慮/抑郁癥狀，疲乏。
6. 其它、心悸，水腫，肌肉痙攣，體重改變，食欲增加，性欲改變，視覺(jué)異常，不能耐受隱形眼鏡，過(guò)敏反應(yīng)。
1. 下述嚴(yán)重不良反應(yīng)非常罕見(jiàn)，但大多數(shù)已被觀察到。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，如出現(xiàn)下列任何一種情況，最好中止治療。
(1) 心血管意外和栓塞。
(2) 膽汁積郁性黃疸。
(3) 良性乳腺疾病，子宮腫瘤(如纖維瘸增加)。
(4) 肝腺瘤、可能引起意外的腹腔內(nèi)出血。
(5) 乳溢、應(yīng)檢查以排除垂體腺瘤。
2. 生殖系統(tǒng)和乳腺疾病。陰道出血類(lèi)型的改變，異常出血或大量出血，突破性出血，點(diǎn)滴出血(連續(xù)治療期間不規(guī)律出血通常好轉(zhuǎn))，痛經(jīng)，陰道分泌物的改變，經(jīng)前樣綜合征，乳房疼痛、觸痛或增大。
3. 胃腸道疾病、消化不良，腹脹，惡心，嘔吐，腹痛。
4. 皮膚和皮下組織疾病、皮疹和各種皮膚疾病(包括瘙癢，濕疹，蕁麻疹，痤瘡，多毛，脫發(fā)，結(jié)節(jié)性紅斑)。5. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病、頭痛，偏頭痛，頭暈，焦慮/抑郁癥狀，疲乏。
6. 其它、心悸，水腫，肌肉痙攣，體重改變，食欲增加，性欲改變，視覺(jué)異常，不能耐受隱形眼鏡，過(guò)敏反應(yīng)。
飯后，每日1mg(2片)用水吞服，遵醫(yī)囑可酌情增減，按周期序貫療法，每經(jīng)過(guò)21天的治療后，須停藥至少一周。
嚴(yán)重的肝功能異常、黃疸或以前妊娠有過(guò)持續(xù)瘙癢、Dubin-Johnson綜合癥、Rotro綜合征，曾患或正患肝臟腫瘤，曾患或正患血栓栓塞性疾病(如中風(fēng)、心肌梗塞)、鐮刀細(xì)胞性貧血癥，患有或疑有子宮或乳房的激素依賴(lài)性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥伴有血管病變的嚴(yán)重糖尿病、脂肪代謝的先天性異常、妊娠期耳硬化癥的惡化。妊娠期婦女禁用。
1 開(kāi)始治療前，應(yīng)進(jìn)行全面徹底的內(nèi)科及婦科檢查(包括乳房檢查及宮頸的細(xì)胞涂片)。
2 出現(xiàn)以下情況應(yīng)立即停藥，第一次發(fā)生偏頭痛或頻繁發(fā)作少見(jiàn)的嚴(yán)重頭痛、突發(fā)性感覺(jué)障礙(如視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)障礙)、血栓性靜脈炎或血栓栓塞的前發(fā)指征(如異常的腿痛或腿腫、不明原因的呼吸或咳嗽時(shí)的刺痛感)、胸部疼痛及緊縮感、發(fā)生黃疸、肝炎、全身瘙癢、癲癇發(fā)作次數(shù)增加、血壓顯著增高。
3 如果規(guī)律地服用其他藥物(如巴比妥類(lèi)、保泰松、乙內(nèi)酰脲、利福平、氨芐西林)應(yīng)告訴醫(yī)生，因這些藥物可干擾本品的作用，另外本品會(huì)使口服降糖藥或胰島素的需要量發(fā)生改變。
4 如果極個(gè)別病例發(fā)生子宮出血，病人須咨詢(xún)醫(yī)生以弄清病因。
5 如果患者患有下列疾病，須告知醫(yī)生，如糖尿病、高血壓、靜脈曲張、耳硬化癥、多發(fā)性硬化、癲癇、卟啉癥、手足抽搐、小舞蹈病，所有患者上述疾病以及有靜脈炎病史的患者，須在臨床嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下用藥。
6 個(gè)別良性或惡性肝臟腫瘤患者，服用激素類(lèi)藥物后，(本品也含有此類(lèi)物質(zhì))，可能發(fā)生危及生命的腹腔內(nèi)出血。因此，若發(fā)生異常的上腹部癥狀，且短時(shí)間內(nèi)不自行消失，應(yīng)告訴醫(yī)生。
7 雌激素類(lèi)藥物的益處是無(wú)可爭(zhēng)辯的，而且已被科學(xué)證實(shí)，然而，最近有觀點(diǎn)表明，更年期的長(zhǎng)期的非對(duì)抗性的雌激素治療，可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，由于這一可疑的危險(xiǎn)性尚不能完全除外，故子宮內(nèi)膜增生應(yīng)避免行非對(duì)抗性的雌激素治療，而應(yīng)外給予孕激素類(lèi)藥物，任何病人均應(yīng)遵守醫(yī)生處方的劑量，包括有關(guān)間斷服藥的醫(yī)囑和療程，而且應(yīng)遵守婦科復(fù)查的約定。
8 待手術(shù)前(提前6周)及肢體固定術(shù)(如事故后)時(shí)應(yīng)停用本品。
2 出現(xiàn)以下情況應(yīng)立即停藥，第一次發(fā)生偏頭痛或頻繁發(fā)作少見(jiàn)的嚴(yán)重頭痛、突發(fā)性感覺(jué)障礙(如視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)障礙)、血栓性靜脈炎或血栓栓塞的前發(fā)指征(如異常的腿痛或腿腫、不明原因的呼吸或咳嗽時(shí)的刺痛感)、胸部疼痛及緊縮感、發(fā)生黃疸、肝炎、全身瘙癢、癲癇發(fā)作次數(shù)增加、血壓顯著增高。
3 如果規(guī)律地服用其他藥物(如巴比妥類(lèi)、保泰松、乙內(nèi)酰脲、利福平、氨芐西林)應(yīng)告訴醫(yī)生，因這些藥物可干擾本品的作用，另外本品會(huì)使口服降糖藥或胰島素的需要量發(fā)生改變。
4 如果極個(gè)別病例發(fā)生子宮出血，病人須咨詢(xún)醫(yī)生以弄清病因。
5 如果患者患有下列疾病，須告知醫(yī)生，如糖尿病、高血壓、靜脈曲張、耳硬化癥、多發(fā)性硬化、癲癇、卟啉癥、手足抽搐、小舞蹈病，所有患者上述疾病以及有靜脈炎病史的患者，須在臨床嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下用藥。
6 個(gè)別良性或惡性肝臟腫瘤患者，服用激素類(lèi)藥物后，(本品也含有此類(lèi)物質(zhì))，可能發(fā)生危及生命的腹腔內(nèi)出血。因此，若發(fā)生異常的上腹部癥狀，且短時(shí)間內(nèi)不自行消失，應(yīng)告訴醫(yī)生。
7 雌激素類(lèi)藥物的益處是無(wú)可爭(zhēng)辯的，而且已被科學(xué)證實(shí)，然而，最近有觀點(diǎn)表明，更年期的長(zhǎng)期的非對(duì)抗性的雌激素治療，可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，由于這一可疑的危險(xiǎn)性尚不能完全除外，故子宮內(nèi)膜增生應(yīng)避免行非對(duì)抗性的雌激素治療，而應(yīng)外給予孕激素類(lèi)藥物，任何病人均應(yīng)遵守醫(yī)生處方的劑量，包括有關(guān)間斷服藥的醫(yī)囑和療程，而且應(yīng)遵守婦科復(fù)查的約定。
8 待手術(shù)前(提前6周)及肢體固定術(shù)(如事故后)時(shí)應(yīng)停用本品。
HRT不適用于妊娠或哺乳期婦女。甾體激素用于避孕和激素替代治療的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示，妊娠前使用這類(lèi)激素的婦女，其新生兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，妊娠早期意外服用這些藥物也沒(méi)有致畸作用。少量性激素可以在人體乳汁中分泌。
戊酸雌二醇片不應(yīng)用于兒童。
對(duì)老年人無(wú)特殊的推薦劑量。
（1）肝酶誘導(dǎo)藥物如巴比妥類(lèi)、利福平、卡馬西平、乙內(nèi)酰脲類(lèi)、甲丙氨酯等可影響本品的作用。
（2）與抗凝藥同用時(shí)，本品可降低前者抗凝效應(yīng)。
（3）與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥同用時(shí)，本品可增強(qiáng)前者的不良反應(yīng)。
（4）與抗高血壓藥同用，降低抗高血壓作用。
（5）降低他莫昔芬的治療效果。
（6）增加鈣劑的吸收。
（2）與抗凝藥同用時(shí)，本品可降低前者抗凝效應(yīng)。
（3）與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥同用時(shí)，本品可增強(qiáng)前者的不良反應(yīng)。
（4）與抗高血壓藥同用，降低抗高血壓作用。
（5）降低他莫昔芬的治療效果。
（6）增加鈣劑的吸收。
藥效學(xué)特性
戊酸雌二醇片含有雌激素戊酸雌二醇，是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體。使用戊酸雌二醇片期間不會(huì)抑制排卵，也基本不影響內(nèi)源性激素的生成。更年期時(shí)，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)的不穩(wěn)定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱，以及伴有陰道干燥，性交困難和尿失禁癥狀的泌尿生殖道萎縮。經(jīng)常提到的但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經(jīng)質(zhì)、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關(guān)節(jié)肌肉疼痛等。激素替代治療(HRT)可以減輕絕經(jīng)婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。采用適量的雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片，可以減少骨吸收，延緩或阻止絕經(jīng)后的骨丟失。當(dāng)HRT中止時(shí)，骨量降低的速度與剛絕經(jīng)時(shí)相仿。無(wú)證據(jù)提示HRT使骨量恢復(fù)到絕經(jīng)前的水平。HRT對(duì)皮膚膠原含量及皮膚厚度也有積極的作用，并能延遲皮膚皺紋的發(fā)展。HRT改變了脂質(zhì)譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平、這種代謝效應(yīng)在某程程度上可以被加入的孕激素抵消。
對(duì)于有完整子宮的婦女，推薦在一個(gè)雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片，加用一種孕激素，每周期至少10天。這可減少這些婦女子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)及伴隨的腺癌危險(xiǎn)。尚未顯示在一個(gè)雌激素替代方案中加用一種孕激素會(huì)干擾雌激素對(duì)已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的療效。
觀察性研究和婦女健康倡議(WHI)研究表明：
在使用結(jié)合馬雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮(MPA)進(jìn)行HRT治療的絕經(jīng)后婦女中，結(jié)腸癌發(fā)病率降低。單獨(dú)使用結(jié)合馬雌激素的婦女健康倡議(WHI)研究中，未觀察到類(lèi)似的風(fēng)險(xiǎn)降低。尚不知道其他的HRT產(chǎn)品是否有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。
臨床前安全性資料
雌二醇的毒理特征已為人所熟知。除了已經(jīng)包含在其它部分的資料外，目前不再有可提供給處方醫(yī)師的臨床前資料。
◆致癌性
重復(fù)給藥的毒理學(xué)研究，包括致腫瘤性的研究結(jié)果沒(méi)有顯示與人類(lèi)使用相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)。然而，必須牢記性激素能夠促進(jìn)一些激素依賴(lài)性組織和腫瘤的生長(zhǎng)。
◆胚胎毒性/致畸性
戊酸雌二醇的生殖毒理學(xué)研究沒(méi)有提示潛在的致畸性。由于戊酸雌二醇的使用不會(huì)造成非生理性的戊酸雌二醇血漿濃度，因此該制劑未顯示對(duì)于胎兒有風(fēng)險(xiǎn)。
◆致突變性
關(guān)于17β-雌二醇的體外和體內(nèi)研究沒(méi)有提示致突變的潛在性。
戊酸雌二醇片含有雌激素戊酸雌二醇，是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體。使用戊酸雌二醇片期間不會(huì)抑制排卵，也基本不影響內(nèi)源性激素的生成。更年期時(shí)，卵巢雌二醇分泌的減少及最終消失，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)的不穩(wěn)定，引起伴隨睡眠障礙及多汗的潮熱，以及伴有陰道干燥，性交困難和尿失禁癥狀的泌尿生殖道萎縮。經(jīng)常提到的但特異性較低的部分更年期綜合征癥狀為諸如心絞痛主訴、心悸、易怒、神經(jīng)質(zhì)、乏力、注意力不能集中、健忘、性欲喪失和關(guān)節(jié)肌肉疼痛等。激素替代治療(HRT)可以減輕絕經(jīng)婦女的許多雌激素缺乏的癥狀。采用適量的雌激素的HRT，如戊酸雌二醇片，可以減少骨吸收，延緩或阻止絕經(jīng)后的骨丟失。當(dāng)HRT中止時(shí)，骨量降低的速度與剛絕經(jīng)時(shí)相仿。無(wú)證據(jù)提示HRT使骨量恢復(fù)到絕經(jīng)前的水平。HRT對(duì)皮膚膠原含量及皮膚厚度也有積極的作用，并能延遲皮膚皺紋的發(fā)展。HRT改變了脂質(zhì)譜。它降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并且可以增加高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯的水平、這種代謝效應(yīng)在某程程度上可以被加入的孕激素抵消。
對(duì)于有完整子宮的婦女，推薦在一個(gè)雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片，加用一種孕激素，每周期至少10天。這可減少這些婦女子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)及伴隨的腺癌危險(xiǎn)。尚未顯示在一個(gè)雌激素替代方案中加用一種孕激素會(huì)干擾雌激素對(duì)已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的療效。
觀察性研究和婦女健康倡議(WHI)研究表明：
在使用結(jié)合馬雌激素聯(lián)合醋酸甲羥孕酮(MPA)進(jìn)行HRT治療的絕經(jīng)后婦女中，結(jié)腸癌發(fā)病率降低。單獨(dú)使用結(jié)合馬雌激素的婦女健康倡議(WHI)研究中，未觀察到類(lèi)似的風(fēng)險(xiǎn)降低。尚不知道其他的HRT產(chǎn)品是否有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。
臨床前安全性資料
雌二醇的毒理特征已為人所熟知。除了已經(jīng)包含在其它部分的資料外，目前不再有可提供給處方醫(yī)師的臨床前資料。
◆致癌性
重復(fù)給藥的毒理學(xué)研究，包括致腫瘤性的研究結(jié)果沒(méi)有顯示與人類(lèi)使用相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)。然而，必須牢記性激素能夠促進(jìn)一些激素依賴(lài)性組織和腫瘤的生長(zhǎng)。
◆胚胎毒性/致畸性
戊酸雌二醇的生殖毒理學(xué)研究沒(méi)有提示潛在的致畸性。由于戊酸雌二醇的使用不會(huì)造成非生理性的戊酸雌二醇血漿濃度，因此該制劑未顯示對(duì)于胎兒有風(fēng)險(xiǎn)。
◆致突變性
關(guān)于17β-雌二醇的體外和體內(nèi)研究沒(méi)有提示致突變的潛在性。
◆吸收
戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收和首次通過(guò)肝臟的過(guò)程中，類(lèi)固醇酯分解為雌二醇和戊酸。同時(shí)，雌二醇進(jìn)一步代謝為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮?？诜焖岽贫己?，只有約3%的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。
◆分布
服藥后通常4-9小時(shí)達(dá)到雌二醇的最高血清濃度，約為15pg/ml。服藥后24小時(shí)內(nèi)血清雌二醇濃度下降至約8pg/ml。雌二醇與白蛋白和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合。血清中未結(jié)合的雌二醇約為1-1.5%，與SHBG結(jié)合的部分為30-40%。雌二醇在單次靜脈給藥后的表觀分布容積約為lL/kg。
◆代謝
外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內(nèi)源性雌二醇的生物轉(zhuǎn)化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過(guò)程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物軛合物的形成，這些物質(zhì)的雌激素活性明顯降低，或甚至無(wú)雌激素活性。
◆清除
單次靜脈內(nèi)給藥后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，范圍在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代謝產(chǎn)物可以分泌到膽汁中，進(jìn)入所謂的肝腸循環(huán)。最終的雌二醇代謝產(chǎn)物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。
◆穩(wěn)態(tài)情況
多次給藥后觀察到，血清雌二醇水平較單次劑量時(shí)約高2倍。雌二醇濃度的平均值在15pg/ml（最低水平）- 30pg/ml（最高水平）之間。雌酮作為一個(gè)低雌激素活性的代謝產(chǎn)物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2―3天內(nèi)，雌二醇、雌酮濃度恢復(fù)到治療前的水平。
戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收和首次通過(guò)肝臟的過(guò)程中，類(lèi)固醇酯分解為雌二醇和戊酸。同時(shí)，雌二醇進(jìn)一步代謝為雌酮、雌三醇和硫酸雌酮?？诜焖岽贫己?，只有約3%的雌二醇得到生物利用。食物不影響雌二醇的生物利用度。
◆分布
服藥后通常4-9小時(shí)達(dá)到雌二醇的最高血清濃度，約為15pg/ml。服藥后24小時(shí)內(nèi)血清雌二醇濃度下降至約8pg/ml。雌二醇與白蛋白和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合。血清中未結(jié)合的雌二醇約為1-1.5%，與SHBG結(jié)合的部分為30-40%。雌二醇在單次靜脈給藥后的表觀分布容積約為lL/kg。
◆代謝
外源性給予戊酸雌二醇的酯分解后，藥物的代謝遵循內(nèi)源性雌二醇的生物轉(zhuǎn)化途徑。雌二醇主要在肝臟代謝，但也在肝外，如腸道、腎、骨骼肌及靶器官代謝。這些過(guò)程包括雌酮、雌三醇、兒茶酚雌激素及這些化合物的硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物軛合物的形成，這些物質(zhì)的雌激素活性明顯降低，或甚至無(wú)雌激素活性。
◆清除
單次靜脈內(nèi)給藥后，雌二醇的總血清清除率顯示高度的變異性，范圍在10-30ml/min/kg。一定量的雌二醇代謝產(chǎn)物可以分泌到膽汁中，進(jìn)入所謂的肝腸循環(huán)。最終的雌二醇代謝產(chǎn)物主要以硫酸鹽及葡萄糖醛酸化物的形式從尿液中排出。
◆穩(wěn)態(tài)情況
多次給藥后觀察到，血清雌二醇水平較單次劑量時(shí)約高2倍。雌二醇濃度的平均值在15pg/ml（最低水平）- 30pg/ml（最高水平）之間。雌酮作為一個(gè)低雌激素活性的代謝產(chǎn)物，血清濃度約升高8倍。硫酸雌酮濃度約升高150倍。停用戊酸雌二醇片后2―3天內(nèi)，雌二醇、雌酮濃度恢復(fù)到治療前的水平。
遮光，密閉保存。
