替米沙坦片
國藥準(zhǔn)字H20061199
化學(xué)藥品
上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司(國產(chǎn))
處方藥
本品為白色或類白色片。
本品主要成分為替米沙坦。
本品用于治療原發(fā)性高血壓。
40mg*6片
1.在安慰劑對照試驗中,替米沙坦(41.4%)的不良事件總發(fā)生率和安慰劑(43.9%)相似。不良事件的發(fā)生和劑量無相關(guān)性,與患者性別、年齡和種族亦無關(guān)。
2.以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。
(1)不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為:
非常常見(>1/10)；常見(>1/100,<1/10)；少見(>1/1000,<1/100)；罕見(>1/10000,<1/1000)；非常罕見(<1/10000)
(2)全身反應(yīng):
①常見:后背痛(如坐骨神經(jīng)痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如泌尿道感染包括膀胱炎) 。
②少見:視覺異常、多汗。
(3)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng): 常見:眩暈。
(4)胃腸道系統(tǒng):
①常見:腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂。
②少見:口干、胃腸脹氣。
(5)肉骨骼系統(tǒng):
①常見:關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛。
②少見:腱鞘炎樣癥狀。
(6)神經(jīng)系統(tǒng): 少見:焦慮。
(7)呼吸系統(tǒng): 常見:上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。
(8)皮膚和附件系統(tǒng): 常見:皮膚異常如濕疹。
另外,自替米沙坦上市后,個別病例報告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似,極少數(shù)病例報道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。
3.實驗室發(fā)現(xiàn):
與安慰劑相比,替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。
2.以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。
(1)不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為:
非常常見(>1/10)；常見(>1/100,<1/10)；少見(>1/1000,<1/100)；罕見(>1/10000,<1/1000)；非常罕見(<1/10000)
(2)全身反應(yīng):
①常見:后背痛(如坐骨神經(jīng)痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如泌尿道感染包括膀胱炎) 。
②少見:視覺異常、多汗。
(3)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng): 常見:眩暈。
(4)胃腸道系統(tǒng):
①常見:腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂。
②少見:口干、胃腸脹氣。
(5)肉骨骼系統(tǒng):
①常見:關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛。
②少見:腱鞘炎樣癥狀。
(6)神經(jīng)系統(tǒng): 少見:焦慮。
(7)呼吸系統(tǒng): 常見:上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。
(8)皮膚和附件系統(tǒng): 常見:皮膚異常如濕疹。
另外,自替米沙坦上市后,個別病例報告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似,極少數(shù)病例報道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。
3.實驗室發(fā)現(xiàn):
與安慰劑相比,替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。
1.成人
應(yīng)個體化給藥。常用初始劑量為每次一片(40mg),每日一次。在20～80mg的劑量范圍內(nèi),替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)。若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量,最大劑量為80mg,每日一次。
本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用,此類利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在療程開始后四至八周本品才能發(fā)揮最大藥效,因此若欲加大藥物劑量時,應(yīng)對此予以考慮。
2.腎功能不全的病人
輕或中度腎功能不良的病人,服用本品不需調(diào)整劑量。
替米沙坦不通過血過濾消除。
3.肝功能不全的病人
輕或中度肝功能不良的病人,本品用量每日不應(yīng)超過40mg。
4.老年人
服用本品不需要調(diào)整劑量。
5.兒童和青少年
對于兒童和18歲以下的青少年,本品的安全性數(shù)據(jù)尚未建立。
1.對本品活性成份及任一種賦形劑成份過敏者
2.妊娠中末期及哺乳者。
3.膽道阻塞性疾病患者。
4.嚴(yán)重肝功能不全患者。
5.嚴(yán)重腎功能不良患者(肌酐清除率<30ml/分鐘)。
2.妊娠中末期及哺乳者。
3.膽道阻塞性疾病患者。
4.嚴(yán)重肝功能不全患者。
5.嚴(yán)重腎功能不良患者(肌酐清除率<30ml/分鐘)。
1.低血容量病人需進(jìn)行糾正或嚴(yán)密觀察下使用替米沙坦片。
2.肝功能損傷:
替米沙坦的排泄主要是通過膽汁分泌，膽汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降，這些病人應(yīng)慎用替米沙坦。當(dāng)調(diào)整的劑量低于40mg時，需考慮更換藥物。
3.腎功能損傷:
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制作用可能引起個別易感病人的腎功能改變。當(dāng)病人腎功能與RAAS有關(guān)時(如病人發(fā)生充血性心衰時)，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑治療時可引起少尿和/或進(jìn)展性氮質(zhì)血癥，偶見急性腎衰和/或死亡。病人接受替米沙坦治療時可能出現(xiàn)相似情況。單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄病人應(yīng)用ACEI治療的研究表明，患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。無單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄病人長期使用替米沙坦片治療的數(shù)據(jù)，病人接受替米沙坦治療時可能出現(xiàn)與ACEI相似的情況。
2.肝功能損傷:
替米沙坦的排泄主要是通過膽汁分泌，膽汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降，這些病人應(yīng)慎用替米沙坦。當(dāng)調(diào)整的劑量低于40mg時，需考慮更換藥物。
3.腎功能損傷:
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制作用可能引起個別易感病人的腎功能改變。當(dāng)病人腎功能與RAAS有關(guān)時(如病人發(fā)生充血性心衰時)，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑治療時可引起少尿和/或進(jìn)展性氮質(zhì)血癥，偶見急性腎衰和/或死亡。病人接受替米沙坦治療時可能出現(xiàn)相似情況。單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄病人應(yīng)用ACEI治療的研究表明，患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。無單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄病人長期使用替米沙坦片治療的數(shù)據(jù)，病人接受替米沙坦治療時可能出現(xiàn)與ACEI相似的情況。
孕婦服用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可導(dǎo)致胎兒和新生兒損害甚至死亡，故孕婦禁用替米沙坦。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。所有在宮內(nèi)與替米沙坦接觸過的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量，防止高血鉀，監(jiān)測血壓，必要時采取適當(dāng)措施清除藥物。動物試驗研究表明替米沙坦可出現(xiàn)在哺乳的大鼠乳汁中。目前還不清楚替米沙坦是否通過人類乳汁排泄，考慮到對嬰兒有潛在的副作用，因此哺乳期婦女應(yīng)用本品要慎重。
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定.因此兒童患者慎用本品。
目前臨床研究表明在老年病例與年輕病例在應(yīng)用本品的有效性和安全性上與年輕病例無差異，雖然有些老年人有個體差異。
1.地高辛:當(dāng)替米沙坦與地高辛合用時，地高辛血漿峰濃度平均增高49%，谷濃度增高20%。因此，當(dāng)開始使用、調(diào)整劑量和停止使用替米沙坦時應(yīng)監(jiān)測地高辛水平，以免高于或低于洋地黃化。
2.華法林:替米沙坦合用10天后可輕微影響華法林平均血漿濃度，但不改變INR。
3.其它藥物:替米沙坦與對乙酰氨基酚、氨氯地平、優(yōu)降糖、氫氯噻嗪或布洛芬合用時無相互作用。替米沙坦不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，且除了CYP2C19部分抑制作用外在體外也不受細(xì)胞色素P450的影響。替米沙坦除了可能抑制通過CYP2C19代謝的藥物的新陳代謝外，與細(xì)胞色素P450抑制劑類藥物、通過細(xì)胞色素P450代謝的藥物均無相互作用。
2.華法林:替米沙坦合用10天后可輕微影響華法林平均血漿濃度，但不改變INR。
3.其它藥物:替米沙坦與對乙酰氨基酚、氨氯地平、優(yōu)降糖、氫氯噻嗪或布洛芬合用時無相互作用。替米沙坦不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，且除了CYP2C19部分抑制作用外在體外也不受細(xì)胞色素P450的影響。替米沙坦除了可能抑制通過CYP2C19代謝的藥物的新陳代謝外，與細(xì)胞色素P450抑制劑類藥物、通過細(xì)胞色素P450代謝的藥物均無相互作用。
1.藥理
血管緊張素Ⅱ受體（A1）型血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE，激肽酶II）催化生成血管緊張素（AII）。AII是腎素一血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放，心臟對鈉的重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上（如血管平滑肌和腎上腺）AT1受體的結(jié)合，從而抑制AII的血管收縮及醛固酮分泌作用。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于AT2（大于3000倍）
2.毒理研究:
(1)致癌性毒理研究：小鼠和大鼠分別通過飲食服用替米沙坦長達(dá)2年，小鼠最大劑量為1000mg/kg/d，大鼠最大劑量為100 mg/kg/d，按mg/m2計算分別為人最大推薦劑量的59和13倍，結(jié)果未見致癌作用。已證明上述最大劑量可使小鼠和大鼠平均系統(tǒng)接觸替米沙坦量分別較人服用最大推薦劑量80 mg/ d的系統(tǒng)接觸量大100倍和25倍。
(2)致突變性毒性研究：
替米沙坦在沙門菌和大腸桿菌回復(fù)突變試驗（Ames）、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗以及人淋巴細(xì)胞遺傳試驗和小鼠微核試驗均無遺傳毒性。
(3)致生殖毒性研究：
雌、雄性大鼠口服劑量100 mg/kg/d（給藥最大劑量），按mg/m2計算，至少相當(dāng)于人最大推薦劑量80 mg/ d的50倍，未見生殖毒性。
血管緊張素Ⅱ受體（A1）型血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE，激肽酶II）催化生成血管緊張素（AII）。AII是腎素一血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的主要升壓物質(zhì)，有收縮血管、促進(jìn)醛固酮合成和釋放，心臟對鈉的重吸收等作用。替米沙坦選擇性阻斷AII與大多數(shù)組織上（如血管平滑肌和腎上腺）AT1受體的結(jié)合，從而抑制AII的血管收縮及醛固酮分泌作用。大多數(shù)組織中還存在AT2受體，AT2對心血管的作用還不清楚，替米沙坦與AT1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于AT2（大于3000倍）
2.毒理研究:
(1)致癌性毒理研究：小鼠和大鼠分別通過飲食服用替米沙坦長達(dá)2年，小鼠最大劑量為1000mg/kg/d，大鼠最大劑量為100 mg/kg/d，按mg/m2計算分別為人最大推薦劑量的59和13倍，結(jié)果未見致癌作用。已證明上述最大劑量可使小鼠和大鼠平均系統(tǒng)接觸替米沙坦量分別較人服用最大推薦劑量80 mg/ d的系統(tǒng)接觸量大100倍和25倍。
(2)致突變性毒性研究：
替米沙坦在沙門菌和大腸桿菌回復(fù)突變試驗（Ames）、中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗以及人淋巴細(xì)胞遺傳試驗和小鼠微核試驗均無遺傳毒性。
(3)致生殖毒性研究：
雌、雄性大鼠口服劑量100 mg/kg/d（給藥最大劑量），按mg/m2計算，至少相當(dāng)于人最大推薦劑量80 mg/ d的50倍，未見生殖毒性。
1.雖然吸收量有所不同，但是替米沙坦吸收迅速。替米沙坦的絕對生物利用度平均值約為50%。 替米沙坦與食物同時攝入時，血藥濃度時曲線下面積（AUC0）面積減少約6%（40mg劑量）到19%（160mg劑量）。空腹或飲食狀態(tài)下服用替米沙坦3小時后血漿濃度近似。AUC的輕度降低不會引起療效降低。
2.替米沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合（>99.5%），主要是白蛋白與α-1酸糖蛋白。平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）約為500L。
3.替米沙坦通過母體化合物與葡糖苷酸結(jié)合代謝。結(jié)合產(chǎn)物無藥理學(xué)活性。
4.替米沙坦按照二次冪藥代動力學(xué)消除，最終清除半衰期>20小時。最大血漿濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）較少程度的增加與劑量增加不成勻稱比例。臨床未見相關(guān)的替米沙坦蓄積作用。
5.口服（或靜注）時替米沙坦幾乎完全隨糞便排泄，完全以未改變的化合物形式排出。累積尿液排泄小于劑量的2%?？傃獫{清除率（CLtot）（約900ml/min）與肝血流（約1500ml/min）相比較高。
6.老年：替米沙坦藥代動力學(xué)在老年人和年輕人無差異。
7.性別：性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比Cmax與UC分別高出近2-3倍，但對療效無影響。
8.腎功能不全：進(jìn)行透析的腎功能不全患者血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者與血漿蛋白高度結(jié)合，透析不能清除。腎功能不全患者替米沙坦半衰期不變。
9.肝功能不全：藥代動力學(xué)研究顯示肝功能不全患者絕對生物利用度增加約為100%。清除半衰期在肝功能不全患者不變。
2.替米沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合（>99.5%），主要是白蛋白與α-1酸糖蛋白。平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）約為500L。
3.替米沙坦通過母體化合物與葡糖苷酸結(jié)合代謝。結(jié)合產(chǎn)物無藥理學(xué)活性。
4.替米沙坦按照二次冪藥代動力學(xué)消除，最終清除半衰期>20小時。最大血漿濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）較少程度的增加與劑量增加不成勻稱比例。臨床未見相關(guān)的替米沙坦蓄積作用。
5.口服（或靜注）時替米沙坦幾乎完全隨糞便排泄，完全以未改變的化合物形式排出。累積尿液排泄小于劑量的2%?？傃獫{清除率（CLtot）（約900ml/min）與肝血流（約1500ml/min）相比較高。
6.老年：替米沙坦藥代動力學(xué)在老年人和年輕人無差異。
7.性別：性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比Cmax與UC分別高出近2-3倍，但對療效無影響。
8.腎功能不全：進(jìn)行透析的腎功能不全患者血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者與血漿蛋白高度結(jié)合，透析不能清除。腎功能不全患者替米沙坦半衰期不變。
9.肝功能不全：藥代動力學(xué)研究顯示肝功能不全患者絕對生物利用度增加約為100%。清除半衰期在肝功能不全患者不變。
室溫，遮光，密封保存。
24個月
